4 遗传因素
2 型糖尿病性骨质疏松可能与遗传因素有关,目前研究主要集中在调节钙、磷代谢的激素及其受体基因、性激素受体基因、细胞因子基因等三个方面。Ma 等[13 ] 对97 例2 型糖尿病患者维生素D 受体(VDR) 基因进行分析,结果糖尿病患者中Bb 基因型骨密度高于BB 型、低于bb 基因型,但无显著差异,因此认为,VDR 基因多态性对2 型糖尿病患者骨密度有较小影响。关美萍等[14 ] 发现雌激素受体基因PP 型与2 型糖尿病患者腰椎低BMD 密切相关。
5 细胞凋亡
细胞凋亡在骨质疏松发病中的作用也是当今研究的热点。骨局部细胞因子、生长因子的作用是通过作用于成骨细胞、破骨细胞表面的受体来实现的。在骨局部细胞因子IL-1 、IL-6 、TNF-α具有促进成骨细胞凋亡、抑制破骨细胞凋亡的作用;而IGF-1 、FGF、TGF-G、BMP、PDGF 等具有保护成骨细胞免于凋亡、促进破骨细胞凋亡的作用[15 ] 。正常情况下,在骨吸收的同时,局部生长因子浓度增高,以保护成骨细胞免于凋亡,建立正常骨代谢。糖尿病患者局部细胞因子增多,生长因子减少,破骨细胞活性增强,从而导致骨质疏松发生。
6 饮食、运动与药物
饮食治疗是糖尿病的基础治疗措施,然而由于很多糖尿病患者缺乏必要的糖尿病教育,尤其是肥胖的2 型糖尿病患者,过分严格地控制饮食,经常出现饮食结构不合理、营养成分单一等情况,致使钙、磷的摄入量严重不足,从而引起糖尿病患者骨强度下降。运动对于骨的生长和重建是一种机械性刺激。运动可以增加骨量,维持合理的骨转换水平,保证适度的骨骼矿化,修复骨骼的微损伤,改善骨骼结构;而糖尿病周围神经病变或脑血管病变导致的患者行动不便等,都会影响糖尿病患者的运动量,严重者可引起废用性骨质疏松。
有报道认为,2 型糖尿病病人骨钙量最大程度的丢失,还见于口服降糖药的患者,口服磺脲类降糖药,可以通过增加cAMP 干扰磷酸酯酶催化剂的降解,竞争性抑制酶的活性,继而增加骨钙盐的丢失,导致骨质疏松。Schwartz 等[16 ] 报道,女性糖尿病患者骨量丢失的增加与口服噻唑烷二酮类降糖药有关。动物实验[17 ] 也表明,噻唑烷二酮药物会引起骨量减少,其可能的机制是过氧化物酶增殖体受体介导的间质前体细胞从成骨细胞谱系向脂肪谱系转变,从而导致骨形成及骨密度减少。
7 其他相关因素
2 型糖尿病发病与1 型糖尿病不同,2 型糖尿病常伴有肥胖,血清骨保护素及瘦素水平升高,这三者均与骨量的形成呈正相关,这可部分解释某些研究发现2 型糖尿病患者骨量增高的结论。这可能是疾病发病早期的代偿结果,临床研究发现,几乎所有晚期2 型糖尿病患者骨密度均降低。
7. 1 瘦素(Leptin ,L P) L P 是肥胖基因编码的一种分泌性蛋白质,主要由脂肪细胞分泌。研究发现[ 18 ] ,L P 受体不仅表达于中枢神经系统,也表达于多种外周组织,可能是一种能协调性腺功能、体重与骨量间关系的因子。骨形态计量学分析发现[19 ] ,L P 可促使骨髓基质向成骨细胞分化,抑制其向破骨细胞和脂肪细胞的分化,从而促进骨形成、维持骨量和骨质量。肥胖的2 型糖尿病患者24 小时血清L P水平明显高于对照组,其较高的骨量可能与L P 抵抗有关[20 ] 。L P 的敏感性和生物效应的增强在OP的发病过程中可能更为重要,拮抗L P 的生物活性而不是降低血浆L P 水平应当是OP 治疗研究的主要方向[ 21 ] 。
7. 2 肥胖和高胰岛素血症 有学者认为,2 型糖尿病中的肥胖和高胰岛素血症可能在某种程度上对避免骨丢失起保护作用,这部分2 型糖尿病患者的骨密度往往升高。肥胖对骨密度的保护机制在于它增加了骨负荷,促进骨形成,同时有胰岛素、雌激素、瘦素参与作用,并可影响性激素结合球蛋白而间接影响游离性激素水平。有研究表明,2 型糖尿病早期骨密度高于正常,后期骨密度减低。推测早期与胰岛功能代偿高胰岛素血症、OB 活性增加有关,后期因胰岛功能失代偿,胰岛素水平降低,OB 活性减弱,骨吸收大于骨形成。另有研究发现,早期使用胰岛素可纠正糖尿病引起的骨量减少和骨重建负平衡。
7. 3 骨保护素 骨保护素及其配体具有抑制骨吸收的生物学效应。体外实验研究表明,其主要作用包括抑制破骨细胞形成的终末阶段,抑制破骨细胞活性和促进破骨细胞凋亡。体内应用骨保护素,可显著抑制生理和病理情况下的骨吸收,表现为骨密度和骨小梁明显增高。2 型糖尿病妇女的骨保护素比无糖尿病的患者高30 %[22 ] ,其对2 型糖尿病患者骨密度的影响成为目前医学研究的热点之一。
综上所述,2 型糖尿病并发骨质疏松的机理和原因非常复杂,是目前医学研究的热点之一。深入开展糖尿病性骨质疏松的研究,进一步明确2 型糖尿病与骨质疏松的关系,对于骨质疏松的防治有重要意义。目前,大多数学者仍认为本病主要源于破骨细胞介导的骨吸收增加,骨转换率增高,因此主要治疗药物是骨转化抑制剂和骨形成刺激剂。近年来,随着分子生物学及研究手段的进展,尤其是人类基因组计划的完成,骨代谢过程中有更多的发现,将会有更多的治疗方法,如提出用IGF-1 治疗骨质疏松,某些细胞因子、生长因子及瘦素等也将作为糖尿病性骨质疏松的治疗新靶点,但其疗效评价尚待深入研究。