[摘要] 骨髓间充质干细胞(MSCs) 近年来成为干细胞分化和细胞移植治疗研究的热门对象。MSCs 具有多向分化潜能, 体外研究证明其可向内、中、外三个胚层组织分化, 其中MSCs 向外胚层分化可形成神经元和神经胶质细胞等,国内外学者将其应用于神经系统损伤修复中, 并取得了一定的疗效。本文将对MSCs 在神经系统损伤修复中的研究进展作一综述。

        干细胞治疗是目前医学研究的热点, 在损伤修复的治疗中有广阔前景。自从发现神经组织中存在神经干细胞后, 用干细胞移植修复损伤神经组织的方法被寄予很大的希望, 这方面的研究也取得了可喜的进展。目前研究用于移植的细胞有胚胎干细胞分化的神经干细胞、胎儿神经组织中提取的神经干细胞、嗅鞘细胞、雪旺细胞等, 但是这些细胞的应用都还存在一些问题: 胚胎和胎儿的神经干细胞的应用面临伦理学的问题, 其来源艰难, 难以满足临床需要, 供体细胞有传播疾病的可能, 同种异体移植有免疫排斥反应, 影响其功能的发挥; 嗅鞘细胞和雪旺细胞虽然可以自体移植, 但是取材不方便, 手术损伤较大, 体外扩增时间长等缺点。有鉴于此, 近年来科学家对应用骨髓间充质干细胞( bone mesenchymalstemcells, MSCs) 自体移植修复神经系统损伤和病变表示了极大的兴趣。

1 骨髓间充质干细胞的发现及命名

德国病理学者Cohnheim 在1867 年首次提出骨髓中存在有非造血实质细胞的干细胞, 他在研究伤口修复时提出骨髓可能是纤维母细胞的来源。但直到20 世纪60 年代末期以后才有了直接的证据。Friedenstein 等^{[1, 2]}将骨髓标本放入塑料培养皿中, 4 h 后倒掉非贴壁细胞, 留下少量贴壁的细胞, 其为梭形成纤维细胞样细胞、呈克隆生长, 这些细胞能够克隆增殖并在体外分化成骨和软骨。根据以上特点, Friedenstein将这种细胞称为成纤维细胞集落形成单位( colony- forming units-fibroblastic, CFU- F) ^[3~5]。由于它们来自骨髓的支持结构,并且可以作为滋养层支持造血干细胞的生长, 因此也被称为骨髓基质干细胞(Bone marrow stromal cels, BMSC) ^[6]。Owen^[7]认为骨髓基质细胞系统是伴随造血干细胞系统生长的, 具有自我更新和多向分化能力, 可以自我更新并分化为成纤维样细胞、网状细胞、脂肪细胞、成骨细胞等连接组织的细胞, 由此提出了骨髓基质子细胞(marrow stromal stem cells) 的概念。鉴于这些细胞都属于间充质系统细胞, 所以又将其定义为间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs) ^[8]。以上这些名称实际是指同一种类型细胞, 只是不同的名称强调了这种细胞某一方面的特征: 如果是重点考虑它可以分化为间叶组织, 那么就称之为间充质干细胞; 如果重点考虑它来源于骨髓的支持系统, 那么又可以称之为基质干细胞。我们在这里统一称为MSCS。

2 骨髓间充质干细胞的分化潜能

骨髓间充质干细胞是一种重要的成体干细胞, 有许多实验证明MSCs 有多向分化能力, 其中最经典的实验是Jiang和Veffoillie 发表在Nature 上的一篇文章^[9], 实验将单个MAPC(MSCs 中的一个亚类) 克隆增殖后, 在体外能够诱导向内、中、外三个胚层组织分化, 而且将带有GFP 标记的单个MSC用显微注射技术种植在小鼠的囊胚内, 将囊胚移植到小鼠子宫内孕育, 出生的小鼠体内的三个胚层组织中都可以检测到表达GFP 和特定组织标志蛋白的细胞, 有力地证实了MSCs 的多向分化能力。不仅能分化出中胚层的骨、软骨、肌肉、肌位、脂肪、血管内皮等^[10], 而且还令人惊奇地可以跨胚层横向分化( transdifferentiation) 出内胚层的肝细胞^[11]、肺泡上皮细胞^[12]和外胚层的神经细胞^[13], 由于MSCs 的多向分化能力和传统的细胞生物学理论相矛盾, 引起了极大的兴趣和争议。基于目前全世界不同的实验室有大量的实验结果支持MSCs 具有多向分化能力, 所以这种现象是比较可信的。