1.4 发生规律
综合多项国外大样本Ⅱ/Ⅲ期研究^[2~10], 卡培他滨相关性HFS 的发生率多在48%～62%, 最高亦有74%的报道^[13],而3～4 级的发生率在10%～24%^[2~10]。HFS 通常是自限性的, 是否具有累积性尚不明确。Abushullaih 等^[14]观察发现92.9%的HFS 在治疗的前2 个周期中出现; Heo 等^[15]的研究显示在接受含卡培他滨方案治疗的患者中, 86.2%的HFS 出现在前3 个治疗周期中; Blum 等^[2]的一项Ⅱ期研究未发现卡培他滨相关性HFS 有累积性的证据; 这3 项研究均发现, HFS 最初出现的峰值时间是第2 个治疗周期,而且药物减量可以影响HFS 的自然病程。Scheithauer 等^[9]的一项转移性结直肠癌的Ⅲ期试验中观察到, 3 级HFS 的中位持续时间是13d, 在中断治疗后HFS 是可逆的, 而且减量对于2～3 级的患者可以有效地预防复发。国内研究中王涛等^[11]观察69 例患者, 发现出现HFS 的时间平均为用药第2.24±0.752 个周期( 中位2 个周期, 范围: 1~4 个周期), 并且HFS 的发生与年龄和既往是否用过5- Fu 无关。

1.5 危险因素

Abushullaih 等^[14]观察了41 例接受卡培他滨治疗的患者, 发现HFS 的发生率与性别、年龄和原发肿瘤大小无关。Heo 等[15]观察了179 例接受含卡培他滨方案( 分别与多西紫杉醇、顺铂、长春瑞滨联合) 化疗的患者, 经多变量Cox 回归分析显示, 联合多西紫杉醇是唯一的独立危险因素。另外还观察到, 早于HFS 出现的化疗相关性口腔炎与HFS 的发生相关( P<0.01) 。

2 发病机制

卡培他滨引起HFS 的确切机理尚不清楚。既往研究认为由5- Fu 所致的HFS 具有剂量依赖性, 且与药物代谢产物在皮肤的蓄积有关; 而在卡培他滨相关性HFS 中却并未观察到此表现。药代动力学研究显示口服卡培他滨后的血清5- Fu 浓度较低, 这无法解释其所致HFS 的高发病率, 因此有假设认为是5- Fu 的代谢产物而并非5- Fu 本身导致了这一毒性, 口服优福定( 替加氟和尿嘧啶的复合体)的患者并不存在HFS 可作为支持这一假设的证据^[14]。

卡培他滨相关性HFS 的原因^[16~18], 一种观点认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶高表达和二氢嘧啶脱氢酶低表达, 这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积, 造成HFS 发生率的增加; 另一种观点认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统( 汗腺) 排出, 而手和足部的外分泌腺体数量较多, 在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS 的原因; 还有一种假定认为HFS 的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关; 也有观点认为基于HFS 的病理表现, 考虑是一种炎性反应, 可能和环氧化酶( cyclooxygenase- 2,COX- 2) 过表达有关。

3 防治进展

3.1 一般治疗

3.1.1 健康宣教及心理疏导

应在治疗前对患者详细阐明卡培他滨的不良反应,使患者了解HFS 的症状、机理和相应处理措施, 减少患者的恐惧, 帮助其放松及调整心态并配合治疗。

3.1.2 局部护理及注意事项

应保持受累皮肤湿润, 可将患部在温水中浸泡10min, 然后在湿润的皮肤上涂抹湿润剂, 如含有绵羊油的软膏、凡士林软膏, 以有效地将水分吸附在皮肤上, 使受损皮肤免受其他潜在抗原性物质的刺激。在局部皮肤出现水泡后要防止水泡破裂并应用抗生素预防感染, 对水泡已破裂者要给予清洁换药处理直至创面痊愈。还应尽量减少手/足部皮肤损伤的几率, 外出时着长衣长裤以避免日光直接照射; 告知患者穿戴宽松的鞋袜、手套以避免手足的频繁摩擦和过度受压, 并避免进行较重的体力劳动和激烈的运动; 避免接触过冷、过热、尖锐及刺激性物品, 以免发生冻伤、烫伤和外伤。