相对诱导模型而言,自发DN动物模型个体差异小,实验重复性好,更接近人类DN发病的特点。本试验选用由美国Jackson动物中心引进的KK-Ay小鼠作为研究对象,观察其2型糖尿病及肾脏并发症的病变特点。AMDCC规定,在确诊2 型糖尿病后,尿ALB 超过同性别同周龄对照组动物的10倍即为早期DN;超过100倍以上,且生命周期中肾小球率过滤(GFR)下降大于50% ,肾脏病理出现肾小球硬化、小管间质纤维化、小动脉玻璃样变、GBM增厚超过50%,可确诊DN。本实验证实, KK-Ay小鼠存在胰岛素抵抗, 8周龄时出现典型2型糖尿病表现,尿ALB轻度升高,肾脏病理见肾小球体积增大,尚未达到DN的诊断标准。12周龄后,糖尿病症状持续加重, FBS超过716 mmol/L,并出现多饮、多尿,尿白蛋白排泄率为对照组的110倍,肾脏病理加重,部分出现系膜基质增多,符合小鼠DN的早期诊断。此时是药物干预的最佳时机^{[ 1 ]} 。20周龄时,肾脏病变明显,尿白蛋白排泄率达对照组200倍,病理改变显著,出现典型的硬化结节,可确诊DN。

KK-Ay小鼠被广泛应用于脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、早期DN干预、典型DN病理改变等方面的研究,是研究DN早期改变,尤其是滤过屏障病变的理想动物模型^{[ 2 ]} 。然而涉及KK-Ay小鼠DN 终末期肾功能改变的实验较少见。本实验观察至20周龄仍未检测到模型小鼠血Cr升高;陈丽萌等^{[ 3 ]}虽然观察到肾脏病理的显著改变,但亦未发现Cr、BUN升高;Matthew等^{[ 4 ]}认为,研究周期内无GFR 下降是DN动物模型的普遍缺陷。分析其原因为: ①小鼠的高血糖状态需维持3～8个月才出现肾功能损害,但多数实验开始于小鼠DN早期,且观察时间短; ②小鼠血Cr浓度远低于人类,但其检测也采用Jaffe碱性苦味酸法,这种方法在Cr浓度低时受其他因素干扰明显,据此评价肾功能并不可靠。另外, KK-Ay小鼠在28周龄时可出现肾盂积水,加之血糖不断升高,酮症酸中毒病死率很高,因此KK-Ay小鼠在研究DN终末期肾衰方面不具优势。

[参考文献]
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[ 3 ] 陈丽萌, 李学旺, 黄利伟, 等. 2型糖尿病小鼠(KKAy)动物模型的鉴定和早期肾脏病理改变[ J ]. 中国医学科学院学报,2002, 24 (1) : 71275.
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来源:山东医药  作者:董哲毅,华参,高翔,华振浩,吉程程,熊锡山,胡惠民,梅长林