[摘　要] 　糖尿病“炎症学说”是近年来有关糖尿病发病机制的全新观念, 该学说认为, 2 型糖尿病可能是细胞因子介导的炎症反应, 炎症在2 型糖尿病的发病机制中起媒介作用。该文简介糖尿病“炎症学说”的研究进展, 以期为糖尿病的防治提供新的思路。

1　引　言

长期以来, 胰岛素抵抗( insulin resistance, IR ) 和(或) 胰岛素分泌不足被认为是2型糖尿病发病机制的2个方面, 但近年来有研究认为, 2型糖尿病可能是由细胞因子介导的炎症反应, 是一种先天的免疫性疾病, 炎症在2 型糖尿病的发病机制中起媒介作用。此观点被称之为糖尿病“炎症学说”。2005年在美国糖尿病协会会议上, 此学说得到了国内外内分泌学者的广泛认可, “炎症与2型糖尿病”的关系已成为全球内分泌学者共同关注的热点。本文就近几年该领域的研究进展作一简介。

2　炎症在2型糖尿病发病中的作用

越来越多的研究支持2型糖尿病是一种慢性低度炎症状态的假说。众多的临床研究显示, 2型糖尿病常伴有多种炎症因子浓度的升高, 炎性标志物能够预测2型糖尿病的发生。Leinonnen等^{[ 1 ]}通过试验证明2 型糖尿病患者的CRP、白介素-6等炎症因子水平较正常对照组明显升高。2002年, Freeman等提出, 在中年男性中CRP是独立于糖尿病其它危险因素的预测糖尿病发生的物质。此后, 大量临床流行病学调查进一步证实了多种炎症因子可以预测2型糖尿病的发生^{[ 2, 3 ]}。亦有试验证明抗炎治疗可明显改善2型糖尿病患者糖代谢的异常。

2.1　内皮细胞结构和功能的异常

内皮细胞结构和功能的正常是胰岛素在组织细胞中发挥正常作用的必备条件。Weyer等(2002年) 对非糖尿病的Pima印第安人进行的胰岛素钳夹实验发现, 内皮损伤的标志物选择素-E分别与CRP和IR的程度呈正相关, 提示炎症引起内皮细胞结构和功能异常, 可能会导致胰岛素在组织细胞中的转运障碍而促进IR的发生。

2.2　胰岛素受体后信号转导的异常

炎症因子导致胰岛素受体后信号转导异常的关键部位是胰岛素受体基质( insulin recep tor substrate, IRS) , 通过诱导IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化, 阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化, 降低其与胰岛素受体的结合能力, 干扰胰岛素信号经胰岛素受体-IRS-磷脂酰肌醇-3激酶通路下传, 同时还可增加IRS的降解, 以及使IRS成为胰岛素受体激酶的抑制物。诱导IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化的主要途径有: ①核因子κB抑制物激酶途径, TNF-α、白介素-1β、白介素-6等细胞因子能激活核因子κB抑制物激酶, 核因子κB抑制物激酶活化后可使核因子κB 磷酸化, 从而调节炎症因子的表达, 还能导致IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化, 干扰正常的酪氨酸磷酸化, 减弱了胰岛素信号转导, 有学者提出,核因子κB抑制物激酶是将炎症与IR联系起来的桥梁。②c-Jun氨基末端激酶( c-Jun amino-terminal kinase, JNK) 途径, TNF-α、游离脂肪酸等能激活此途径, 干扰胰岛素信号经胰岛素受体-IRS-2磷脂酰肌醇-3激酶通路下传。③细胞因子信号转导抑制因子( supp ressor of cytokine signaling,SOCS) 途径, SOCS家族中至少有3个成员SOCS-1、SOCS-3和SOCS-6 介导了细胞因子诱导的IR, SOCS-1、SOCS-3和SOCS-6主要通过抑制IRS1和IRS2酪氨酸残基的磷酸化或加速IRS1和IRS2的降解起作用(其中IRS2可保护胰岛B细胞, 减少其凋亡) 。

2.3　胰岛B细胞结构与功能障碍

炎症可能通过多种途径导致胰岛B细胞结构与功能障碍: ①作用的关键部位是IRS2, 其丝氨酸/苏氨酸磷酸化之后将加快IRS2的降解, 促进胰岛B细胞的凋亡。②炎症对胰岛B细胞功能的影响部分与脂肪细胞的异常代谢有关, 当脂肪细胞游离脂肪酸产生过多时, 流入胰岛B细胞的游离脂肪酸增多, 胰岛B细胞内过多的游离脂肪酸可能损伤线粒体、葡萄糖激酶以及葡萄糖转运蛋白2功能, 甚至引起胰岛B 细胞凋亡。③炎症因子白介素-6 受血糖调节, 高血糖导致白介素-6分泌的增加, 白介素-6促进B淋巴细胞分化产生大量IgG进而促进杀伤性T淋巴细胞激活,与其他细胞因子和效应分子共同产生细胞毒的作用致使胰岛B细胞凋亡; 胰岛素分泌不足, 白介素-1β通过高迁移率族蛋白1的释放既可导致炎症, 又可引起抗原的释放,两者共同导致胰岛B细胞的坏死, 从而使胰岛素的分泌不足^{[ 4 ]}。