GM - CSF是致炎细胞因子,在多种自身免疫性和慢性炎症中起重要作用。

2. 1　支气管哮喘　新近的研究证明气道炎症是支气管哮喘的病理基础和核心。其发生与免疫反应细胞及其炎症介质、肌酸激酶(CK)和黏附分子等密切相关。其中嗜酸性粒细胞的聚集,浸润在支气管哮喘的发生中起关键作用,是支气管哮喘的主要特征之一。吸入变应原后发生迟发性反应时,肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数量显著增多并与气道反应性平行升高。Klemens等^{[ 1 ]}发现人GM - CSF可以增强嗜酸性粒细胞的分化增值,减少其凋亡,并且对其有募集作用。Yamashita等^{[ 2 ]}发现GM - CSF通过募集嗜酸性粒细胞,活化抗原递呈细胞在气道炎症和气道高反应性方面起一定的作用。Esnault等^{[ 3 ]}研究发现嗜酸性粒细胞分泌GM- CSF的昼夜变化与哮喘严重程度的昼夜变化有关。哮喘被认为是一种呼吸道的“细胞病”,有多种细胞参与作用。哮喘气道黏膜肥大细胞显著增多,它可以分泌包括GM - CSF在内的多种细胞因子,从而发挥它的生物学效应。Welker等^{[ 4 ]}研究发现人GM - CSF在病理和生理条件下均能调节肥大细胞的生长和分化。它以时间依赖性和计量依赖性下调肥大细胞组胺水平,类胰蛋白酶活性和免疫反应中C反应蛋白和高亲和性免疫球蛋白E( IgE)受体水平,这种影响在人GM - CSF浓度为10～100 ng/ml时可以持续4 d。因此人GM - CSF在哮喘的病理生理过程中起到了很重要的作用。在过去的30年中由于环境污染等因素的影响哮喘的发病率急速增加,使得人们也对哮喘发病的分子机制进行了深入研究。研究发现各种环境因素通过触发GM - CSF的表达增加从而使气道中Th2细胞介导的免疫炎症反应加强。

2. 2　全身性肥大细胞增多症　Zuberbier等^{[ 5 ]}研究发现,无论在体外实验还是在全身性肥大细胞增多症的患者体内, GM - CSF都可以抑制肥大细胞的分化。对全身性肥大细胞增多症的患者在治疗前进行骨髓细胞培养, GM - CSF可以在基因水平和蛋白水平显著抑制肥大细胞类胰蛋白酶和高亲和性IgE受体的表达。因此,全身性肥大细胞增多症的患者每天肌肉注射GM - CSF,在最初的10周内取得了一定的疗效。但是GM - CSF也可以对肥大细胞和前体树突状细胞有很强的募集作用,在应用肌肉注射GM - CSF的患者注射局部肥大细胞显著增多,患者不同意继续应用该方法治疗。因此全身性肥大细胞增多症的患者单纯应用肌肉注射GM - CSF的方法来治疗,不能取得良好的长久的治疗效果。

2. 3　肺泡蛋白沉积症(p roteinosis pulmonary alveolar, PAP) 　近年在肺泡蛋白沉着症的发病机制和治疗研究方面取得了一定的进展,肺泡表面活性物质代谢的异常和肺泡巨噬细胞清除功能的下降导致肺泡腔内大量表面活性蛋白和脂质的沉积。耿志华等^{[ 6 ]}动物实验模型显示GM - CSF的缺乏或其受体不足与本病的发生有关。应用GM - CSF抗体治疗时,患者病情改善并与抗体滴度明显相关。刘富光等^{[ 7 ]}采用酶联免疫吸附法( EL ISA法)测定GM - CSF蛋白,采用逆转录- 聚合酶链反应(RT - PCR)检测外周血单个核细胞及肺泡巨噬细胞中GM - CSF信使核糖核酸(mRNA)表达水平。GM - CSF 互补脱氧核糖核酸( cDNA)测序采用双脱氧链终止反应法。结果4例PAP患者中3例外周血单个核细胞和肺泡巨噬细胞均检测不到GM - CSF释放,但mRNA表达水平均正常。cDNA测序发现1例PAP患者GM - CSFcDNA第382位碱基发生点突变( T→C) ,致117位氨基酸序列发生改变(异亮氨酸→苏氨酸) 。

因此认为GM - CSF蛋白表达异常与PAP发病可能有关,GM - CSF cDNA点突变可能是导致GM - CSF蛋白表达异常的原因之一。周贤梅等[ 8 ]用SP免疫组化技术检测6 例PAP患者( PAP组)及6例对照者(对照组)肺组织肺泡巨噬细胞及Ⅱ型肺泡上皮细胞GM - CSF、GM - CSF / IL - 3 / IL - 5 共同β链受体(GM - CSFβcR) 、肺表面活性蛋白(pulmonary surfactant p rotein,SP) - A和SP - D蛋白表达。结果发现肺泡巨噬细胞两组表达GM - CSF蛋白均较弱,阳性细胞数少,组间比较差异无统计学意义( P = 0. 818) ;两组均表达GM - CSFβcR蛋白,对照组显著高于PAP组( P = 0. 002) ;两组均表达SP - A蛋白,且PAP组呈阳性反应,但阳性细胞数少,积分指数显著低于对照组( P = 0.004) ;两组表达SP - D蛋白差异无统计学意义( P = 0. 24) 。Ⅱ型肺泡上皮细胞两组均表达SP - A和SP - D蛋白,组间比较差异无统计学意义( P = 0. 818, P = 0. 485) ;对照组少数表达GM- CSFβcR蛋白, PAP组无GM - CSFβcR蛋白表达;两组均无GM- CSF蛋白表达。这些数据均提示肺泡巨噬细胞表达GM -CSFβcR蛋白减少可能与成人特发性PAP肺泡巨噬细胞功能障碍有关。

2. 4　鼻息肉　鼻息肉是耳鼻咽喉科的常见病,患病率约占成年人的1%～2% ,术后复发率约为10% ～20%。田从哲等^{[ 9 ]}应用EL ISA法对53例鼻息肉及鼻息肉病患者组织GM - CSF、IL - 5进行检测,结果发现正常下鼻甲黏膜组、鼻息肉组织和鼻息肉病组织匀浆中GM - CSF、IL - 5水平呈递增式增加,且每两组间的差异均有统计学意义( P < 0. 01) 。因此认为GM - CSF、IL - 5通过对嗜酸性粒细胞的募集,趋化和活化作用,使得嗜酸性粒细胞在鼻窦黏膜中大量聚集,导致局部炎症持续广泛存在,从而引起鼻息肉的各种病理改变和临床症状。

2. 5 　变应性鼻炎　变应性鼻炎病人鼻腔分泌大量的IL - 5、IL- 8、GM - CSF、ECP和elastase,说明变应性鼻炎是由肥大细胞和嗜酸性粒细胞共同参与的免疫反应过程。在类风湿关节炎、肺慢性炎症性疾病、银屑病、多发性硬化症等动物模型中,应用GM -CSF抗体中和其作用,可以获得十分显著的疗效。并且GM -CSF基因敲除鼠以上疾病也得到一定程度的改善。说明GM -CSF在多种自身免疫性和慢性炎症性疾病的发生中都起一定的作用。