3　炎症与2型糖尿病并发症的关系

3.1　炎症与糖尿病大血管病变

糖尿病大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化。英国前瞻性糖尿病研究证实, 血糖控制良好并不能明显降低糖尿病大血管病变的发生率, 说明在糖尿病大血管病变的发生、发展过程中, 除高血糖外还有其它因素起重要作用。现在认为, 动脉粥样硬化是源于内皮系统异常的动脉壁炎症性疾病。可溶性细胞间黏附分子-1、CRP、白介素-1β、白介素-6及瘦素等多种炎症因子广泛参与了动脉粥样硬化的一系列病理过程, 包括: 导致内皮损伤及功能不良, 黏附分子表达增加, 趋化因子的释放, 单核细胞募集, 白细胞黏附及迁移, 氧化型低密度脂蛋白被巨噬细胞摄取, 巨噬细胞活化, 泡沫细胞形成, 活化的单核细胞释放一系列细胞因子, 平滑肌细胞迁移和增殖, 最终形成粥样斑块。如果炎症反应持续发展, 激活的巨噬细胞产生一些金属蛋白酶和其他蛋白分解酶, 使粥样硬化动脉的纤维帽薄弱处破裂, 坏死组织释放入血, 形成栓子, 引起AM I等。

3.2　炎症与糖尿病微血管病变

3.2.1　炎症与糖尿病肾病　近年来众多的研究结果显示,严格控制血糖、调节肾内及全身血流动力学仅对部分糖尿病肾病患者有一定的延缓作用, 部分糖尿病肾病患者仍然缓慢进展至终末期肾衰竭, 推测在糖尿病肾病的发生、发展过程中还有其他因素起重要作用。现有研究结果证实,炎症可能是糖尿病肾病持续发展的关键因素。炎症可能通过引发氧化应激, 使低密度脂蛋白氧化为氧化型低密度脂蛋白, 增加单核细胞对血管内皮细胞的黏附和浸润, 损伤肾小球内皮细胞^{[ 5 ]}。

3.2.2　炎症与糖尿病视网膜病变　已有研究证实, 炎症机制参与了糖尿病视网膜病变的发生、发展过程。Vincent等^{[ 6 ]}对糖尿病视网膜病变小鼠注射白介素-1β拮抗剂后,通过长期观察发现, 其能够抑制糖尿病视网膜病变小鼠视网膜微血管的退化。Demircan等^{[ 7 ]}通过试验发现, 患有糖尿病增生性视网膜病变的患者血清中的白介素-1β和TNF-α水平比正常对照组升高, 提示两者可能在糖尿病增生性视网膜病变的发生、发展中起重要作用。

3.2.3　炎症与糖尿病患者非酒精性脂肪肝病　非酒精性脂肪肝病常与2型糖尿病腹型肥胖患者相伴, 非酒精性脂肪肝病的病理发展有单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个阶段, 炎症在整个过程中起重要作用。其机制可能为, 肝内脂肪的蓄积增多, 炎症因子基因的表达增强, 亦可能由腹部脂肪组织释放促炎症因子,通过门静脉到达肝脏, 引起肝内炎症^{[ 8 ]} 。

4　2型糖尿病的抗炎治疗

2型糖尿病的抗炎治疗与一般的感染采用抗生素、消炎药有所不同, 主要是针对炎症因子及阻断其受体, 可以通过限制热量的摄入、控制体重来实现, 亦可通过药物治疗来实现。

4.1　改善生活方式和限制热量的摄入

现已公认, 限制饮食、减轻体重, 能够改善胰岛素的敏感性, 而最近的研究发现, 限制热量的摄入能够降低糖尿病患者体内的炎症程度。Ugochukwu 等^{[ 9 ]}发现, 通过抑制糖尿病小鼠热卡的摄入, 能够显著抑制白介素-1β、白介素-4 、白介素-6、TNF-α的水平, 显著升高触珠蛋白、白介素-10等抗炎介质。

4.2　他汀类药物

大量研究显示, 多种他汀类药物具有不依赖于调脂作用的潜在抗炎活性, 包括抑制核因子的活性, 减少白介素-6 、TNF-α、CRP等炎症因子的表达。Hilgendorff等[ 10 ]的研究发现, 他汀类通过阻碍核因子在人体单核细胞激活的信号通路, 抑制核因子的活性, 进而抑制一系列炎症因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成。Riad等^{[ 11 ]}研究发现, 小剂量阿伐他汀可以不同程度地降低链脲菌素诱导的糖尿病小鼠的多种细胞因子、黏附因子的表达水平, 例如TNF-α、白介素-1β、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子, 并且这些作用不依赖于其调脂作用。

4.3　二甲双胍类药物

英国前瞻性糖尿病研究证实, 二甲双胍是唯一能减少糖尿病大血管并发症的口服降糖药。作用机制可能是其降低血浆纤溶酶原激活物抑制物21、CRP的水平, 减少氧化应激, 改善内皮功能, 从而延缓动脉粥样硬化的进程。Iso-da等^{[ 12 ]}研究发现, 二甲双胍能够抑制核因子活性, 进而抑制炎症因子的形成。

4.4　血管紧张素Ⅱ受体阻断药

血管紧张素Ⅱ是强烈的促炎因子, 能促进多种炎症因子的生成。另外, 血管紧张素Ⅱ可以通过刺激单核细胞释放炎症趋化因子、细胞因子、黏附因子引起慢性炎症。因此, ACEI和ARB阻断血管紧张素Ⅱ, 通过多种方式发挥抗炎作用。Dandona等( 2003年) 发现, 缬沙坦能通过抑制白细胞反应性活性氧族的生成, 单核细胞活化蛋白、核因子的表达, 发挥抗炎作用。

4.5　噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类通过与过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合, 改变与糖和脂代谢相关的基因转录, 从而调节糖脂代谢。Kim 等(2007年) 的研究发现, 过氧化物酶体增殖物激活受体γ活化可抑制核因子的活性, 进而抑制多种炎症因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成。

4.6　非甾体类抗炎药

现研究证明阿司匹林能够改善糖、脂代谢, 其机制可能源于抗炎作用。TNF-α是核因子κB 抑制物激酶的激活剂, 核因子κB抑制物激酶的激活剂通过使κB抑制因子磷酸化激活核因子, 而后者又促进TNF2α转录从而形成低度炎症信号的正反馈环。阿司匹林能够通过非环氧化酶途径抑制核因子及其上游的激活剂, 打断上述恶性循环, 改善胰岛素的信号传导。Hundal等(2002年) 发现在2型糖尿病患者中, 短期(2周) 应用大剂量阿司匹林可明显降低2型糖尿病患者的CRP、甘油三酯和血糖水平, 改善胰岛素敏感性。

4.7　其　它

Kim等(2007年) 研究发现, 黄连提取物能抑制核因子的活性, 进而抑制细胞因子介导的胰岛B细胞的损伤。姜黄能够不依赖于降低血糖, 抑制糖尿病小鼠视网膜白介素-1β、血管内皮生长因子、核因子的升高, 减弱氧化应激, 从而对糖尿病视网膜病变发挥保护作用^{[ 13, 14 ]}。