2　Apn与MS的相关性

2. 1　Apn抗胰岛素抵抗

MS是多种危险因子共同作用导致的一种临床综合征,根据2005年国际糖尿病联盟( IDF)定义,MS为中心肥胖加上高血压、高三酰甘油血症、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 、空腹血糖升高者4项代谢异常中的任何2项。越来越多的证据表明,中心性肥胖是MS发生、发展的关键环节,肥胖易促发高血压、血脂异常、高血糖、IR等,肥胖与这些危险因素的密切相关性显示MS的本质是肥胖并发症的簇集,而IR则是MS发病的核心。IR与肥胖、葡萄糖耐量障碍、2型糖尿病、炎症前状态和心血管疾病的危险性密切相关^{[ 3, 6, 7 ]} 。现已证实^{[ 8, 9 ]}Apn除与肥胖呈负相关外,在IR和2型糖尿病中也降低。Apn作为一种胰岛素超敏化激素,增加胰岛素的敏感性,增加胰岛素对信号分子酪氨酸的磷酸化。

Apn通过肝脏和骨骼肌细胞受体( Ⅰ型或Ⅱ型Apn受体)促进葡萄糖的摄取、促进脂肪酸的氧化并抑制肝脏葡萄糖的生成,降低肝和肌肉中三酰甘油的含量,从而直接改善糖、脂的代谢,是机体调节脂质代谢和血糖稳态调控网络中的重要调节因子。现认为血浆Apn水平降低是引起肥胖、IR和AS的主要原因。

动物实验证实^{[ 3 ]} Apn表达降低与肥胖和IR有着明显的相关性。Hu等发现在ob /ob鼠白色脂肪组织中Apn转录水平比野生型的低,Apn稳定态的mRNA被下调。推测该现象有可能在脂肪生成期间Apn表达被激活,但同时在肥胖形成中产生一种反馈抑制机制影响Apn的生成。在一份恒河猴前瞻性研究中显示血浆Apn水平下降与IR 和糖尿病的发生相平行,证实了低血浆Apn水平可导致IR和糖尿病的病理过程。Matsuzawa等^{[ 10 ]}报道Apn剔除鼠( Knockout, Ko)表现出血浆自由脂肪酸清除延迟,肌肉中脂肪酸转运蛋白-1mRNA水平下降;当给予Apn Ko鼠饲常规饮食未出现IR;当给予Apn Ko鼠饲高脂、高糖饮食两周,表现出明显的血糖、胰岛素水平升高。提示Apn缺乏在某些环境中将导致IR,故Apn具有抗IR的作用。

人类研究发现Apn与人体脂肪含量显著相关,血浆Apn水平与体重系数呈负相关。肥胖人群血浆Apn平均为3. 7ug/ml,而非肥胖者平均为8. 9ug/ml。肥胖者,尤其是内脏脂肪堆积者发生Apn水平下降比遗传性低Apn血症的频率更大。故认为Apn是目前已知的唯一对肥胖呈负性调节的一种脂肪特异性蛋白质。

2. 2　Apn与2型糖尿病

Matsubara等发现在正常体重和肥胖妇女人群中,血浆Apn不仅与体重和体脂呈负相关,且与血浆瘦素浓度、三酰甘油、apoB或apoE、空腹胰岛素和IR呈负相关,与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和apo-Ⅰ呈正相关。类似的结果在Yumamoto等对967名体重正常的日本人群研究发现相一致。Hottatlal等研究亦发现血浆Apn水平不仅在肥胖病人降低,且在与肥胖者有关的2型糖尿病、冠状动脉疾病(CAD)者也降低。多变异分析显示低Apn血症与IR和高胰岛素血症的相关程度比肥胖或葡萄糖耐量受损相关程度更密切,提示肥胖、2型糖尿病及高胰岛素血症是导致低Apn血症的一个主要因素^{[ 3, 7-10 ]} 。

此外,Apn基因表达异常是造成低Apn血症的原因之一。有人对2型糖尿病第一亲属与正常对照者比较发现前者脂肪组织Apn mRNA表达下降,虽然循环中Apn水平正常。基因图谱分析发现Apn基因位于与糖尿病易感人群连锁的同一个染色体位点( 3q27) ,并且其基因的多态性与MS的表型有关。Apn球型区域的错义突变也常与低Apn水平和2型糖尿病有关,其中T164T突变发生的频率最高,该突变常伴有明显的低Apn血症、高血压、高脂血症、葡萄糖代谢损伤、糖尿病及冠状动脉疾病等^{[ 9-12 ]} 。这些结果表明遗传性低Apn血症在各种代谢和血管疾病的代谢紊乱中起重要作用,亦是MS发病的重要基础。