3　Apn抗炎、抗AS作用与MS

许多研究表明^{[ 3, 7, 9 ]} CAD患者Apn水平与炎性介质如TNF-α、IL-6和C反应蛋白(CRP)等呈负相关,提示Apn水平下降可能是导致AS发生的重要因素,Apn可能起着抗炎、抗AS的保护作用。

3. 1　Apn抗炎作用

肥胖是MS的始动因子。肥胖时,特别是腹部肥胖可导致脂肪组织表达的脂肪因子谱发生改变,分泌功能异常,使Apn减少,血浆游离脂肪酸( FFA)升高,PA I-1、TNF-α、IL-6等炎性细胞因子增加,激活炎症信号通路,使机体处于慢性炎症状态,参与或导致IR和MS的发生^{[ 9, 13 ]} 。

TNF-α和IL-6是脂肪细胞表达的炎症细胞因子,在肥胖时高度表达。这些炎症细胞因子可诱导靶细胞产生细胞信号抑制子-3,直接阻止正常的胰岛素受体酪氨酸磷酸化而干扰受体后的信号传导,从而抑制依赖胰岛素的葡萄糖转运和内皮细胞NO的产生;加速脂溶作用,增加自由脂肪酸的释放而加重高胰岛素血症和IR;促进脂肪细胞PA I-1的表达和抑制Apn的生成,引发炎症的发生。TNF-α和IL-6还可通过刺激或损伤内皮细胞,使其表达细胞间黏附分子-1 ( ICAM-1) 、血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1) 、选择素E等黏附分子,引起血小板和白细胞与内皮细胞黏附,使AS炎症损伤加剧。

血浆FFA升高可促进氧化应急和炎症反应,产生过多的过氧化物,后者与核内转录激活因子NF-κB减少抗炎因子I κβ表达以及激活活化蛋白( activator p rotein,AP21)和Egγ-1两种炎性因子的表达。AP-1可调节基质金属蛋白酶的转录, Egγ-1可诱导组织因子和PA I-1 的表达, 从而促进炎症的发生和血栓的形成^{[ 2, 3, 14 ]} 。

目前认为^{[ 1 ]} TNF2α是脂肪代谢的一个关键调节剂。它除了以多种方式直接调节胰岛素的作用,影响葡萄糖内环境稳定和脂类代谢,参与自动免疫过程损伤β-细胞,导致糖尿病和引起与肥胖有关的IR外,还是Apn启动子活性的一种强有力的抑制剂,能使脂肪细胞对Apn的表达和分泌明显下降。因此, TNF-α被认为是引起IR的候选分子之一。

Apn是免疫反应的重要负性调节因子。Apn通过以下两种方式参与终止炎症反应:一是通过下调一些抗凋亡基因,诱导细胞死亡而抑制巨噬细胞前体细胞的生长,具有防止炎症的慢性持续作用;二是Apn抑制成熟巨噬细胞,使其吞噬功能降低及抑制吞噬细胞产生TNF-α作用。动物实验已证实^{[ 9 ]} Apn减少单核巨噬细胞对TNF-α的分泌以及降低由TNF-α引起的生物学作用。

在Apn Ko 鼠, 发现脂肪细胞内有较高水平的TNF-αmRNA和高浓度的血浆TNF-α,当该Ko鼠进行病毒介导Apn 基因表达, 能逆转脂肪细胞TNF-αmRNA的增加。

3. 2　Apn抗AS作用

AS细胞变化常由下列3种细胞现象所组成:单核细胞通过黏附分子表达黏附到内皮细胞; ox-LDL通过清道夫受体被巨噬细胞摄取;以及通过血小板衍生生长因子( PDGF)或肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)的作用迁移到平滑肌细胞进行增殖。Apn具有抑制这些致AS细胞活性的能力。已证明Apn的生理浓度能强烈的抑制黏附分子,包括ICAM-1、VCAM-1 和选择素E的表达,并防止单核细胞在TNF-α的刺激下黏附到人类主动脉内皮细胞。其主要分子机制为Apn通过cAMP-PKA信号转导途径抑制TNF-α诱导核内转录激活因子NF-κB活性而抑制酪氨酸激酶( TK)磷酸化作用及随后的活化而抑制细胞黏附分子的表达,抑制AS的形成; Apn抑制巨噬细胞清道夫受体A-1 ( SR-A)的表达,使ox2LDL摄取明显下降,降低胆固醇酯的堆积,防止泡沫细胞的形成;此外, Apn能竞争地与血小板衍生生长因子2BB受体结合抑制平滑肌细胞的增殖和迁移^{[ 1, 3, 15, 16 ]} 。

当血管损伤,内皮细胞的屏障作用受到破坏时,Apn对内皮下胶原如胶原Ⅴ、Ⅷ和Ⅹ有较强的亲和力,进入损伤的动脉内皮,通过cAMP-PKA 途径,调节核内转录激活因子NF-κB信号转导,在内皮细胞对炎症的刺激反应中,起着内源性调节剂的作用^{[ 3, 8 ]} 。动物研究发现^{[ 17, 18 ]}Apn Ko鼠,当其主动脉受到损伤时,内膜下平滑肌细胞增殖增强,这种作用可通过腺病毒介导给予Ko鼠补充Apn后而降低,提示Apn在内皮受到损伤时对防止血管重建起着重要作用。
综上所述,Apn通过抗IR、抗炎及抗AS作用,在防止MS的发病过程中起至关重要的作用,是人体的一种重要保护因子。因此,有人^{[ 9 ]}把Apn比喻为“消防战士”,它能将血管壁上的火焰尚处于萌芽时期就能将其扑灭,并防止火势蔓延;当血浆Apn水平下降(如肥胖等) ,由于“消防战士”的缺乏,火就会变得越来越大。