3 PTDM 的发病机制
移植后受体代谢紊乱发生的潜在机制, 以及伴随的皮质激素的相关作用都不清楚, 为了阐明这个问题研究者进行了一系列的研究。现在发现, 同普通糖尿病一样, PTDM的发病机制也包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少, 但是哪一种情况在发病中占主要地位仍存在争议。研究发现对非糖尿病的透析患者给予FK506 后, 存在剂量依赖性的胰岛素分泌减少,但对胰岛素的敏感性没有太大影响。分析可能与FK506 的作用机制有关, 其原因: FK506 是神经钙蛋白的抑制剂, FK506可以通过抑制胰岛细胞膜上的神经钙蛋白, 从而抑制葡萄糖和细胞外钾离子升高对胰岛素基因启动子的激活作用, 减少胰岛素RNA 的转录, 使胰岛素分泌减少。Hagenl 等[11]对PTDM的为期6 年的前瞻性研究提示: 对长期存在的PTDM来说, 胰岛素分泌减少是最主要的发病机制, 在随访的6 年中, 还发现有部分患者糖耐量逐渐改善, 这与充足的胰岛素分泌和胰岛素敏感性的增高有关。Kyu 等[12]研究也显示胰岛素分泌减少是PTDM的主要发病机制。但在另一项研究中,Panz 等[13]认为胰岛素抵抗是PTDM主要的发病机制, 同时伴有R 细胞代偿不足( 糖耐量后C 肽不能相应的升高) 。在肝移植后的糖尿病中进行的研究提示肝细胞损害的程度在调节糖耐量时起主要作用, 没有观察到免疫抑制治疗对胰岛素敏感性、第一时相分泌和第二时相分泌的影响[14]。PTDM发病机制还有待进一步研究, 目前研究提示钙神经蛋白抑制剂可引起胰岛素分泌减少, 但其中也有胰岛素抵抗参与。
4 PTDM 对患者的影响
PTDM对患者的影响很多: 包括移植物失功能、术后感染、肾移植后出现的反复感染、感染经久不愈及不明原因昏迷抽搐, 并可以增加急性排斥反应发生率[15]。PTDM对患者的远期影响主要有心血管并发症和糖尿病的晚期并发症包括糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变和骨疾病。Gonzalez-Posada 等[16]将3 365 例肾移植患者分为3 组: PTDM患者、移植前糖尿病患者、移植前后均未发生糖尿病的患者, 随访后发现PTDM组体质量和BMI 指数均较高, 并且高血压、血脂紊乱等代谢紊乱的发生率明显升高, PTDM组的总体病死率也增加, 虽然短期内心血管疾病的病死率相似, 但是多种心血管危险因素大大增加长期心血管事件的发生率, 报道显示PTDM 组长期心血管事件的发生率是非糖尿病组的3 倍。Hor 等[17]对104 例移植前糖尿病患者和移植后糖尿病患者进行了平均为期7 年的研究, 发现同移植前糖尿病一样, PTDM也可以导致蛋白/肌酐比率下降, 发生微量白蛋白尿、大量蛋白尿。Gonzalez- Posada 等[18]通过其研究提出PTDM是移植后患者生存率的独立预测因子, 急需新的防治措施出台。
5 PTDM 的预防及治疗选择
他克莫司和糖皮质激素的使用, 尤其联合使用是PTDM的主要致病原因, 因此为了减少PTDM的发生, 应尽量不使用糖皮质激素冲击疗法, 或者在使用激素后尽快停药[19], 或者对高危人群用CSA 代替他克莫司[20], 这些方法都可以降低PTDM的发生率。有研究显示移植后早期血糖升高是PTDM发生的预测因子, 早期检测血糖可以确定发生PTDM的高危人群[21]。也有研究用移植前的OGTT 来筛查发生PTDM的高危患者, 并以此为依据修改移植后免疫抑制治疗可以将新PTDM降到最低[22]。最佳的治疗方案是既可以控制免疫排斥反应的发生, 又可以防止继发的并发症, 如PTDM、移植后相关瘤、心血管事件和骨折事件。在PTDM众多的发病因素中,有一部分是不可改变因素, 如年龄、种族、糖尿病家族史、丙肝感染、多囊肾和显性遗传, 而有一些因素是可以改善的, 如体质量、高血压、血脂紊乱和免疫抑制剂使用方案。通过饮食控制和运动减轻体质量, 使用他汀类降脂药物改善血脂紊乱, ACEI 制剂降低血压, 多项大型临床试验已经证明这些措施可以减少心血管事件的发生[23]。
严格控制血糖对减少PTDM并发症尤为重要, Sezer[24]对血糖控制良好的PTDM患者和非糖尿病患者进行研究发现,2 组移植物长期存活率差异没有统计学意义。在治疗方面,临床对PTDM一般按2 型糖尿病的治疗原则处理, 根据患者是否存在严重并发症等具体情况决定使用口服降糖药和( 或) 胰岛素进行治疗。最近发表的一项研究提示, 胰岛素增敏剂罗格列酮能够安全用于实体器官移植后的患者, 并且能够有效地改善由于胰岛素抵抗所导致的血糖升高[25]。新型的胰岛素促泌剂格列奈类药物与胰岛素增敏剂罗格列酮合用效果较佳, 并且对免疫抑制剂的血药浓度无明显的影响。二甲双胍同样能够改善胰岛素抵抗, 但很少用于肾移植后的患者, 磺脲类降糖药也没有在移植后患者中进行相关的研究。至于抗排异药物的调整, 目前多数学者主张首先减少或必要时可撤去皮质激素, 但此时须注意排异风险。
PTDM的诊断和治疗并不难, 但许多临床工作者对此尚未给予足够重视。移植学的发展使PTDM的发病率及其可能引起的严重后果越来越引起人们的关注, PTDM的相关研究对提高移植后患者的生存时间、生存质量有重大意义。
