再生障碍性贫血（简称再障）是一组由化学、物理、生物因素及不明原因引起的骨髓造血干细胞及造血微环境损伤所致的疾病，表现为骨髓造血功能衰竭，外周血全血细胞减少。大多数情况下，再障是由T 淋巴细胞异常启动造成造血干细胞损伤所致的一种免疫介导性疾病^{[1- 2]}。有研究表明再障以T- bet 高表达为特征^[3]，现就T- bet 在再障发病机制中作用的研究进展作一综述。

1 T- bet 概述

T- bet 是2000 年哈佛大学Glimcher 研究小组分离出的T- box 基因家族的新型转录因子^[4]，选择性地表达于Th1 细胞，含530 个氨基酸，其中189 个氨基酸是T- box结合结构域，人类T- bet 与鼠T- bet 氨基酸有88%的同源性。

Th 是免疫反应中重要的调控/ 效应细胞，可分为Th1 及Th2 型，正常情况下，其功能和数量处于平衡状态。Th1、Th2 是由共同的前体细胞Th0 分化而来，而转录因子T- bet 和GATA- 3 是特异性调控Th0 分化、起着Th1/Th2 转换开关作用的关键因子。从来自Th1 细胞系的PL17、OF6、AE7 及来自Th2 细胞系的CD35、CD10的RNA 免疫印迹分析显示，T- bet 转录只出现于Th1 细胞系，因此，认为T- bet 选择性表达于Th1 细胞，只限于肺、胸腺和脾脏，其表达水平通过T 细胞受体（TCR）介导的信号传导而增强。另有研究表明T- bet 除表达于CD4+ Th1 细胞和NK 细胞外，也可表达于非淋巴细胞，如树突状细胞（DC），巨噬细胞在IFN- γ 的诱导下也能表达T- bet^[5]，而且经IFN- γ 刺激后所表达的T- bet 水平明显高于NK 细胞所表达的T- bet^[6]。T- bet 作为Th1特异的转录因子，选择性表达于Th1 细胞，通过启动Th1 遗传程序在Th1 细胞的发育中起重要作用，并且抑制Th2 细胞因子的合成^[3]。

2 T- bet 与Th1/ Th2 分化

最初研究发现，Th1 和Th2 借助其分泌的细胞因子（Th1 分泌IL- 2、IFN- γ、TNF- p，Th2 分泌IL- 4、IL- 5、IL- 6、1L- 10）介导细胞免疫效应和体液免疫效应，并相互制约，以维持免疫平稳。当这种稳态丧失，造成Th1 或Th2 细胞反应亢进时，可导致迟发性或速发性超敏反应，甚至自身免疫性疾病。Th1 或Th2 细胞因子既可增进其产生细胞的活化增殖，又能交叉抑制对方产生细胞的活性，以加强和维持Th1 或Th2 细胞的极化，在Th1分泌的细胞因子作用下，Th2 细胞可向Th1 细胞表型和功能逆转。GATA- 3 是选择性地表达于Th2 细胞的Th2特异转录因子。有研究显示，T- bet 通过抑制GATA- 3表达阻断GATA- 3 与Th2 因子相互作用而诱导已分化成熟的Th2 向Th1 逆向转化^[7]。有研究表明，体外不同抗原刺激健康新生儿外周血和脐带血，转录因子T- bet 和GATA- 3 表达变化的同时，伴随相应细胞因子INF- γ和IL- 4 mRNA 的变化^[8]。因此可以推断，T- bet /GATA- 3的失衡表达很可能是通过调节细胞因子INF- γ、IL- 4 、IL- 5 等表达引起Th2 型细胞因子分泌亢进，Th1 型细胞因子分泌减少。由于T- bet 及其在Th1/Th2 分化中的关键性作用，且Th1/Th2 分化与多种疾病有关，所以T- bet与Th1/ Th2 相关疾病的关系成为众多学者所关心的问题。大量研究表明T- bet 与炎症性肠病、Behcet 病、系统性红斑狼疮（SLE）、1 型糖尿病等多种疾病相关^[9]。有研究显示，由于T- bet 在肿瘤及淋巴浸润中呈高表达，可以采用RT- PCR 技术测定T- bet 作为判断肿瘤及免疫疾病预后的标准^{[10- 11]}。另有研究显示，T- bet 与再障疾病活动、免疫抑制治疗的反应相关^[3]。