[摘要] 　研究发现越来越多的临床心律失常综合征与心脏离子通道基因遗传明确相关。与基因突变相比,单核苷酸多态性则更为普遍,它是基因组DNA序列变异的主要形式。不仅心脏离子通道基因,还有多种非离子通道基因的多态性,影响了心律失常的发病和病程进展。对基因多态性的研究,有助于阐明心律失常发生的复杂机制,增强对心律失常基因型与临床表型关系的理解。

在过去的十余年间,随着人类基因组计划的完成和分子心脏病学的飞速发展,心律失常的基因组学研究也取得了重大的进展。多种遗传性心律失常,如长QT综合征、家族性心房颤动(简称房颤)等,致病机制逐渐得以阐明。与基因突变的单基因遗传相比,心律失常的多基因遗传机制更为复杂,心律失常相关基因的多态性现象,易感基因、修饰因子和环境因素等的共同作用对临床表型有着相当重要的影响。笔者就心律失常基因多态性的有关研究进展作一简述。

1　基因多态性及其类型

人群中不同个体间基因核苷酸序列的差异性即为基因多态性( gene polymorphism) 。单核苷酸多态性( singlenucleotide polymorphism, SNP)指在染色体DNA序列中某个位点上单个核苷酸的变异性,如果一个群体中同一位点存在两种以上等位基因并且最低基因频率≥1% ,即认为具有SNP^{[ 1 ]} 。SNP在人类基因组中广泛存在,平均密度约为1 /1 000 bp,其总数可达300万个甚至更多。SNP是人类可遗传的变异中最常见的一种,占所有已知多态性的90%以上,因此SNP可作为第三代的遗传标记。

SNP所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异,这种变异主要由单个碱基的转换( transition)或颠换( transversion)所引起,也可由碱基的插入( insertion)或缺失( deletion)所致。组成DNA的碱基有4种,理论上讲, SNP既可能是二等位多态性,也可能是三或四等位多态性,但实际上后两者非常少见,通常所说的SNP都是二等位多态性的。在基因组DNA中,任何碱基均有可能发生变异,因此SNP既有可能在编码序列内,也有可能在非编码序列上。位于编码区内的SNP ( coding SNP, cSNP)比较少,但它在遗传性疾病研究中却具有重要意义^{[ 2 ]} 。从对生物的遗传性状的影响上来看,cSNP可分为2种:一种是同义cSNP ( synonymous, cSNP) ,即SNP所致的编码序列的改变并不影响其所翻译的蛋白质的氨基酸序列,突变碱基与未突变碱基的含义相同;另一种是非同义cSNP ( non2synonymous, cSNP) ,指碱基序列的改变可使翻译的蛋白质序列发生改变,从而影响蛋白质的功能,这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。cSNP中约有一半为非同义cSNP。基因多态性的不同类型详见表1^{[ 3, 4 ]}。

从广义上而言,基因突变可看为基因多态性的一种。与SNP相比,基因突变在人群中的发生频率则低得多。DNA分子中碱基的突变使基因的表达性状和功能发生改变,这种改变在后代中与遗传性状共同出现,并表现出相关临床症状。当然部分呈外显不完全或完全不外显的患者,也可无相关临床征象。例如长QT综合征患者中,约有10% ～20%为基因突变沉默者^{[ 5 ]} 。而基因多态性不存在与疾病的遗传共分离现象。二者的具体区别见表2^{[ 6 ]}。