2. 2　钾通道多态性与心律失常　由于SNP的存在,可改变心脏以外药物对心脏离子通道的选择性,抑制钾电流,延缓复极,引起长QT综合征。从98例药物引起的长QT综合征中发现一个KCNE2 (编码心脏快成份延迟整流钾电流IKr通道β亚单位的基因)的多态位点T8A,它在正常人群中分布频率为1. 6%。KCNE2 T8A本身并不改变快速激活延迟整流钾电流,但对正常治疗浓度的磺胺类抗菌药sulfamethoxazole ( SMZ) 高度敏感,服药后易引起QT间期延长,导致尖端扭转性室性心动过速和猝死^{[ 11 ]}。

Kutoba等^{[ 12 ]} 报道一个致长QT综合征的多态位点KCNQ1 (编码心脏慢成份延迟整流钾电流IKs通道α亚单位的基因) G643S,其在日本人群中发生频率约11%。带有G643S的患者临床表现较轻微,但常被低钾血症和缓慢型心律失常所诱发。细胞电生理检测发现, KCNQ1 G643S几乎不改变IKs的通道动力学特征,但通过轻度的负显性效应机制减弱了IKs电流,导致了长QT综合征的发生。在此,基因多态性作为一种修饰因子,与环境因素相互作用促进了疾病的发展进程。

关于HERG(编码心脏快成份延迟整流钾电流IKr通道α亚单位的基因)的多态性研究,曾得出了一些互相矛盾的结论。2002年Pietila等^{[ 13 ]}报道多态位点HERG K897T (在芬兰人群中频率为16% )与QT最大间期的延长和心室复极跨壁离散度的增加有相关性。意大利Crotti等^{[ 14 ]}对一长QT家系进行研究,发现同时携带HERG A1116V突变和K897T多态的患者表现出心室颤动、晕厥等症状,而单纯A1116V突变的家族成员仅有短暂的QT间期轻度延长,并无相关症状,说明K897T进一步加重了A1116V所致的IKr电流下降。而Bezzina等^{[ 15 ]}通过对高加索人群进行研究和应用细胞电生理模型检测,结果显示HERG 897T能加速IKr的激活和失活,通过功能下降机制导致QT间期明显缩短。另一项大样本的SNP的关联研究也显示897T与QT间期缩短显著相关^{[ 16 ]}。

2. 3　房颤的基因多态性　台湾学者Lai等^{[ 17 ]}发现KCNE1(编码心脏慢成份延迟整流钾电流IKs通道β亚单位的基因)的非同义SNP G38S是房颤发生的危险因素, 38G等位基因在有房颤危险因素的患者中易引起房颤。Ehrlich等^{[ 18 ]}进一步研究了KCNE1 38G基因的功能,发现其减少了KCNQ1在细胞膜上的表达,降低了IKs电流。本实验中心曾志宇等^{[ 19 ]}和马克娟等^{[ 20 ]}发现人群中KCNE4 (编码心脏MiRP3 的基因)多态性E145D与房颤的发生有关, E145D在汉族人群中频率约27%。对KCNE4 E145D进行功能检测显示, E145D对KCNQ1通道产生功能增强效应,这种作用有可能缩短心房动作电位时程和有效不应期,有利于房颤的发生与维持。

Hauer等^{[ 21 ]}报道编码心脏缝隙连接蛋白Cx40的基因,在其调控区的两个多态性位点- 44 (G22>A) 和+ 71 (A22> G) ,可增加心房不应期的空间离散系数,即提供了房颤启动的折返基质,从而使心房易损性增加,房颤发生的危险性增加。其具体作用机制目前尚不清楚,推测可能与异常的缝隙连接导致传导异常,增加传导的不均一性有关。

肾素血管紧张素系统在房颤的发生发展中亦起着重要作用。Yamashita等^{[ 22 ]}对77例孤立性房颤患者进行病例对照研究,发现血管紧张素转换酶(ACE)基因型分布在房颤患者和正常对照人群间并无差异,且并不影响房颤的类型、房颤初发的年龄等,即ACE基因多态性与房颤之间并无关联。与之相反, Tsai等^{[ 23 ]}对250例非家族性房颤患者研究后发现, ACE基因的M235T、G6A、G217A多态性与房颤明显相关。

2. 4　其他基因多态性与心律失常　ACE基因SNP与心源性猝死的发生有关。ACE基因第16个内含子287个bp 插入( I) 或缺失(D ) 组成了Ⅱ, ID 和DD 三种等位基因组合^{[ 24 ]}。ACE2DD型的肥厚型心肌病患者高发心源性猝死,ACE2DD型的心肌梗死者QT离散度增加,心源性猝死发生率亦升高^{[ 25, 26 ]} 。另外,血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)基因多态性AT1 A1166C冠心病患者高发室性心律失常^{[ 27 ]}。

3　心律失常基因多态性研究的意义

综上所述, SNP是基因组DNA序列变异的主要形式,是决定人类疾病(尤其是多基因疾病)易感性和药物反应性个体差异的核心信息。相当一部分SNP的频率在不同种族、人群中有着显著差异。SNP本身只轻度或不改变通道蛋白的功能,通常不直接致病,但改变个体对疾病的易感性。SNP可影响其他突变基因的致病性,同一基因突变,在不同多态性背景下致病性可能不同。SNP与药物副作用有关。SNP可加重心脏外药物的心脏副作用,导致猝死; SNP可加重抗心律失常药物的致心律失常作用。不仅心脏离子通道基因,还有多种非离子通道基因的多态性,影响了心律失常的发病和病程进展。

需要注意的是, SNP的生物学作用可能并不被发现,尤其在多基因疾病中,其他的很多附加因素共同作用影响了疾病的表现型,从而隐藏了多态性的作用。另外,遗传异质性的问题亦不容忽视。同一个基因的同一种多态性在不同种族或不同数量人群中,得出的结论可能不同甚至完全相反,如HERG K897T。因此,为了保证多态性研究的准确性和可靠性,要求所选择的人群不仅在性别、年龄、心血管危险因素、基础心血管疾病以及种族和地区分布等方面的特征需要充分匹配,而且尚需保证足够的样本含量^{[ 4, 28 ]}。