2 心律失常的基因多态性
作为心电活动的主要执行者,心脏各种离子通道蛋白和缝隙连接蛋白等一直是心律失常遗传学和基因组学研究的重点。心脏离子通道及心房连接蛋白等基因的多态性,对心律失常的发生有着重要影响。
2. 1 钠通道多态性与心律失常 H558R是目前所报道的最常见的一个心脏钠离子通道的多态性。H558R的电生理特性与野生型相比并无明显差异。Makielski和Ackerman实验室[ 7 ]共同发现导致LQT3的钠通道突变M1766L,可明显抑制钠电流; 但当其与H558R 共同表达时, 不仅M1766L /H558R通道电流与野生型钠电流接近,而且转运缺陷也消失,表明H558R 消除了M1766L 的致病性。Viswanathan等[ 8 ]发现H558R 能部分消除致心脏传导阻滞的钠通道T512 I突变的功能异常,虽然不能完全纠正其缓慢失活的动力学,但可纠正T512 I引起的激活、失活曲线负向漂移。近来Chen等[ 9 ]的研究显示, SCN5A (编码心脏钠离子通道α亚单位的基因) H558R的存在还可作为房颤发生的危险因素。由此可见, SNP影响了突变基因的致病性,在心律失常的发生机制中起着相当重要的作用。
表1 基因多态性的类型
| 多态性类型 | 序列定位 | 对蛋白和功能的影响 | 基因组中出现频率 | 对疾病的影响程度 |
| 无义 | 编码区 | 产生截短蛋白,可能丧失蛋白功能 | 非常低 | 高 |
| 错意,非同义 | 编码区,非保守区 | 改变氨基酸链,可能仍为相似蛋白 | 低 | 低(可高) |
| 错意,非同义 | 编码区,保守区 | 改变氨基酸链,可能为不同蛋白 | 低 | 中至高 |
| 重排(插入/缺失) | 编码区 | 改变氨基酸链,可能为不同蛋白 | 低 | 高 |
| 有义,同义 | 编码区 | 不改变氨基酸链,几乎不影响外显子拼接 | 中 | 低(可中) |
| 启动子和调节因子 | 非编码/非启动子/非翻译区 | 不改变氨基酸链,可能影响基因表达低至中 | 低至高,取决 | 于其部位 |
| 内含子内核苷酸改变( < 40bp) | 拼接/结合部位,非编码区 | 改变氨基酸链,不识别外显子结构 | 低 | 低至高,取决于其部位 |
| 内含子内核苷酸改变( > 40bp) | 内含子间,非编码区 | 不改变氨基酸链,几乎不影响拼接、mRNA的稳定性和基因重排的部位 | 中 | 非常低 |
| 基因间核苷酸 | 改变基因间,非编码区 | 不改变氨基酸链,可能影响基因表达和整体重排的部位 | 高 | 非常低 |
表2 基因突变与基因多态性
Bezzina等[ 10 ]对SCN5A的启动子基因进行测序,鉴定出一个由6种呈近似完全连锁不平衡的多态性所组成的单倍体变异Hap lotypeB,其等位基因频率在亚裔人群中为22% ,而在白种人和黑种人中缺如,这与Brugada综合征在东南亚人群中高发是一致的。另外, Hap lotypeB 降低钠通道的转录水平,延长心电图上PR间期和QRS波时限,减慢心脏的传导速率。以上表明心脏钠通道的分子组成和转录特性有显著的种族分布差异性, 因此对心律失常的易感性亦有所不同[ 10 ]。
