慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染人群在治疗肝病或出现并发症过程中,由于药物与药物间相互作用、肝脏本身的病变等,易引起药物性肝损害。慢性HBV 感染者在用药后常会出现肝损害或肝损害加重现象,为探讨慢性HBV 感染人群发生药物性肝损害的临床特点和药物(特别是护肝类中药)与肝损害的关系,现总结有关文献,作一综述。
1 慢性HBV 感染人群发生药物性肝损害的因素
1.1 药物本身因素 在治疗慢性HBV 感染者的并发症时,一些药物常引起肝损害,如抗肿瘤药物、抗结核药物及抗生素,解热镇痛类药物、激素类、心血管病类药物、抗精神病药物等。在中草药引起的药物性肝损害中居前两位的是黄药子、雷公藤,苦楝子、马桑子、苍耳子、贯众、千里光、艾叶、四季青、合欢皮、冬青叶、野百合、喜树、水田七、石蒜、罂粟、肉豆蔻、雄黄、朱砂、鱼胆、蜈蚣、北豆根等也可引起药物性肝损害[1]。中成药如壮骨关节丸、复方清黛丸、小柴胡冲剂等可引起肝损害[1]。护肝药物也可致肝损害,有报道一些治疗肝病的中草药方剂可致药物性肝损害[2- 4],甚至一些治疗慢性乙型肝炎的中成药如苦参素胶囊[5]和清开灵,可使肝炎加重或引起肝损害。
1.2 药物动力学和药效学改变 慢性乙型肝炎患者P450 酶、葡萄糖醛酸转移酶活性及谷胱甘肽(GSH)水平降低[6],肝血流量减少,药物代谢易发生障碍,且胆汁排泄药物能力降低,药物更易蓄积。慢性乙型肝炎患者血清白蛋白的降低使某些药物的血药浓度升高,特别是重症乙型肝炎和肝硬化病人,由于门体分流和腹水等造成组织间隙容积增大,药物易于扩散,药物的靶效应和副作用增大[7],药物发生不良反应的概率也相应增加。肝功能损害严重时,小剂量的中枢镇静药即可致肝性脑病。
1.3 肝脏损害的增加 乙型肝炎患者部分肝细胞水肿、变性、坏死,药物的使用更易改变肝细胞膜的物理特性(黏滞性)和化学特性(胆固醇/ 磷脂)。研究显示,炎症应激可使肝脏对许多药物的敏感性增加,当受试者或大鼠先接受小剂量细菌脂多糖(LPS)引起适度的炎症反应,然后只要给予常用剂量的曲伐沙星就可致特异质性药物不良反应[8]。药物或代谢产生的自由基往往与炎症细胞因子一起,对肝细胞造成进一步损害。如重型乙型肝炎再予益气药物时,可激发更强烈的免疫反应,加重肝细胞坏死。
1.4 慢性HBV 感染人群擅自用药、过度治疗 一些慢性乙型肝炎患者缺乏必要的医学知识,自行采集新鲜草药,未经有效加工、炮制而直接服用,或擅自服用偏方,可引起药物对肝脏的毒性反应。对慢性乙型肝炎患者的过度治疗,也可引起药物性肝损害。本院肝病门诊有一些长期使用中药处方治疗的慢性乙型肝炎患者,因治疗效果差而停止治疗后,肝功能各项指标反而好转。