拉米夫定为核苷类似物, 可抑制乙型肝炎病毒(HBV) 复制。作为有效的抗HBV 药物, 拉米夫定在我国已得到广泛应用, 能迅速降低血清HBV 脱氧核糖核酸(DNA) 水平, 改善肝脏的组织学, 延缓肝病的进展, 但在应用过程中一些问题越来越突出, 如治疗时间长, 易出现耐药性, 停药后易出现反跳, 易出现YMDD 变异,等等。为此,单独用药时治疗效果不满意,而采取联合治疗方案都取得了较单一治疗更好的治疗效果。本文综合近几年来国内文献,对以拉米夫定为核心药物,联合、序贯其它药物的抗HBV 治疗方案的临床应用及其治疗观察作一综述。

1 拉米夫定与干扰素的联合使用

李耀才等^{[1 ]} 报道, 将慢性乙型肝炎(CHB) 患者随机分为A 、B 2 组,A 组(治疗组) ,口服拉米夫定(贺普丁, 葛兰素史克公司,每片100 mg) 100 mg ·d ^{- 1} ,共6 个月,然后每日加用干扰素α- 1b ( IFNα- 1b) 5 mIU ,肌肉注射, 1 次·d - 1 ,共30 d ,最后单用IFNα- lb ,5 mIU ,肌肉注射,每周3 次,共5 个月。B组(对照组) ,单用拉米夫定100 mg ·d ^{- 1} ,连用12 个月。结果显示,在治疗结束随访6 个月时,A 组丙氨酸氨基转移酶(AL T) 复常率、HBV DNA 、HBeAg 阴转率明显高于B 组( P < 0.01) ,二者比较有显著性差异( P < 0.05 ) 。本研究表明,二者联用获得了显著抗病毒的疗效。鲁荣华报道^{[2 ]} ,将137 例CHB 患者随机分为治疗组(68 例) 与对照组(69 例) , 治疗组给予拉米夫定100 mg ·d ^{- 1} , 疗程为1 a , 同时给予IFNα- 2b 5 mIU , 隔日1次,肌肉注射,连用2 个月,第3 个月改为1 次/ 3 d ,肌肉注射,6个月为1 个疗程; 而对照组只用拉米夫定100 mg ·d ^{- 1} , 连用12 个月。治疗结束时结果显示, 治疗组AL T 复常率、HBeAg阴转率治疗组分别为85.3 %、54.4 % , 对照组分别为47.8 %、13.0 % ,2 组比较有显著性差异( P < 0.01) 。本研究还提示,二者联用对HBV 复制过程中多个环节进行干扰或阻断,可提高抗病毒疗效, 在YMDD 变异产生以前使HBeAg 阴转, 从而达到治疗的目的。丁秀和等^{[3 ]}研究表明,拉米夫定和IFN 联合治疗能迅速控制病毒血症, 提高HBeAg 血清转换率、改善肝功能,稳定病情。无论是在治疗3 个月时或6 个月时, 联合治疗组的血清HBV DNA 阴转率、HBeAg 转换率均明显高于单用IFN组( P < 0.05) ; 联合治疗组与拉米夫定组比较, 虽然血清HBVDNA 阴转率相似( P > 0.05) , 但HBeAg 转换率却有显著性差异( P < 0.05) 。停药后随访3 个月发现,联合治疗组、单用IFN组、单用拉米夫定组的全部病例, 只要HBV DNA 阴转和HBeAg 转换同时达到者,无一例复发。而仅HBV DNA 阴转而HBeAg 未转换者(包括HBeAg 阴转者) , 在联合治疗组有76.9 %复发,拉米夫定组全部复发, IFN 组有80.8 %复发。因此笔者认为, 血清HBeAg 转换是判定应答是否持续的重要标志。更进一步说明了联合治疗可使血清HBeAg 转换率提高的重要性。吴国祥等^{[4 ]}研究表明,用IFN 联合拉米夫定治疗YMDD 变异株感染的CHB 患者,有一定的抗病毒效果,通过24 周以上的治疗可使近50 %患者的病毒复制得以控制而使病情稳定。单用拉米夫定继续治疗已经变异的HBV , 疗效明显不如联合治疗。因此, 拉米夫定与IFN 联合治疗CHB 患者, 能够发挥各自具有的抗病毒效能, 通过多途径抗病毒, 使病毒不易产生耐药性, 极大地减少耐药毒株的出现, 从而提高了血清AL T 复常率,HBeAg 、HBV DNA 的阴转率, 明显缩短了拉米夫定的用药时间,显示出了二者联合用药的优越性。提示拉米夫定与干扰素的联合使用可降低拉米夫定停药后复发率,减轻病情,另可获得良好的生化学应答, 缓解肝硬化, 使乙肝病毒发生YMDD 变异较少。