1. 3　同种异基因移植的相关自身免疫性溶血性贫血

随着造血干细胞(hemopo iet ic stem cell, HSC) 移植治疗病例的不断增加, 移植后发生A IHA 的病例报道不断增加。这类A IHA 多发生在供、受者ABO 血型不合的移植病例中, 如供者血型为O 型, 受者为A 型,则10%～ 15% 可发生A IHA; 多在输注HSC 后最初2周内发生, 可突然发生, 且严重。其原因可能为“旅客淋巴细胞综合征(passenger lymphocyte syndrom e) ”, 即与输入HSC 时被动输入的淋巴细胞迅速增殖, 引起抗体产生有关, 而随血浆输入的抗体并不重要。抗体的产生及其所致的溶血, 多发生在预处理所致的全血细胞减少期, 此时免疫尚未重建, 因此考虑O 型者较多抗A和抗B 所致。以下几个因素可能是容易发生旅客淋巴细胞综合征的原因: ①预防移植物抗宿主病只用CsA ,无M TX; ②外周血HSC 移植者; ③减弱的预处理方案; ④配型不全相合; ⑤女性供者。除血型不合外, HSC移植时, 其他机制也可产生A IHA , 其可能的机制是供者免疫系统产生的抗体可与供者细胞表面抗原发生反应(移植物抗自身产物) ^{[ 9 ]}。文献报道^{[ 10 ]} , 小儿脐带血移植治疗家族性噬血综合征6 周后, 可发生严重A IHA , 代谢病移植者比恶性病者常见。

此外, 其他器官移植(肝、肾移植) ^{[ 11 ]} , 亦可引起A IHA , 其机制与HSC 移植相似。

2　自身免疫性溶血性贫血的发病机制

AIHA 自身抗体产生抑制的机制, 迄今尚不明确。近年来, 对其新的认识主要包括患者某些基因的异常及免疫功能异常。

2. 1　基因异常

AIHA 的发病机制是一个非常复杂, 且为多因素参与的过程, 许多因素都对导致A IHA 起着重要作用,但众多因素中, 基因因素是最重要的一个, 它决定了疾病的发展和严重程度。动物实验显示,A IHA 是由多基因控制, 有以下几个基因对A IHA 的易感性、疾病过程起作用。早年动物研究显示, 存在2 个优势(dom inan t)基因, 即自身免疫性溶血性贫血基因(au to imm unehemo lyt ic anem ia, A ia) 1 和等优势种(codom inan t) 自身免疫性溶血性贫血基因2 (A ia 2) ; 前者定位于第4染色体, 后者定位未明, 均未能显示明确基因信息。近年来, 采用多态性基因卫星标记证明, 位于第7 和第10染色体基因, 仍未精确定位。Y 染色体连锁自身免疫加速(Y aa) 基因变异, 可能与自身抗体(包括Coom b s 抗体) 有关。新近Kikuch i 等^{[ 12 ]}在N ZB 鼠上证实, 2 个与自身抗体产生相关的位点, 一是在第7 染色体上, 命名为A ia 3; 另一个是在N ZB 鼠第1 染色体上, 命名为N ba2 (N ZB au to imm une 2) 基因。

此外, 有研究发现, 人类Fas 基因缺失, 可使自身抗体明显增加而导致A IHA。另有研究显示, 细胞毒性T 淋巴细胞(CTL ) 相关抗原4 (CTLA 24) 的第49 外显子A →T 突变与A IHA 有明显相关性。

2. 2　免疫调控异常

2. 2. 1　自身免疫耐受异常　自身免疫耐受包括中枢性和外周性耐受两种。所谓中枢性自身免疫耐受, 是指骨髓和胸腺自然淘汰, 对自身抗原特异性的T 和B 淋巴细胞的作用; 外周性自身免疫耐受, 是指自身抗原特异性的B 细胞由于缺乏T 细胞提供的第二信号, 不能增殖和分化。在自身免疫耐受过程中, 树突状细胞(DC) 和T ,B 淋巴细胞均起重要作用^{[ 13 ]}。① 树突状细胞调控异常: 有学者认为,DC 的自身免疫调控作用,是在次级淋巴组织中通过处理或递呈抗原, 调节效应性T 细胞, 从而达到调节免疫、维持自身免疫平衡的目的。诱导自身免疫T 细胞反应的第一步, 是将自身肽段传递到次级淋巴组织, T 细胞识别自身抗原致克隆增生。如果是高亲和力的CTL 存在于次级淋巴组织, 则发生强烈的急性自身免疫反应; 如果DC 再次递呈相同的自身抗原,DC 则成为活化的CTL 的靶点被破坏,其数量逐渐下降, 这是急性自身免疫反应。如果次级淋巴组织中存在低亲和力的CTL ,DC 递呈抗原引起迟发性免疫反应。正常情况下, 通过DC 阳性调节T 细胞的反应和CTL 阴性调节DC 数目, 若二者平衡, 则可以避免自身免疫性疾病的发生。当DC 对极化T 细胞调控异常及CTL 对DC 的调控异常时, 则发生A IHA。②T 和B 细胞免疫耐受异常: B 细胞受体(BCR ) 的改变和B 细胞凋亡, 引起自身反应性B 淋巴细胞克隆清除, 进而引起B, T 细胞免疫耐受; 这种免疫耐受, 又与T 细胞凋亡、TCR 连接自身抗原的强度、T 细胞与其刺激分子的连接状态有关。Fas 表达于包括活化T ,B 细胞在内的一系列细胞表面上, Fas L 只表达在活化的T 细胞和自然杀伤(N K) 细胞上, Fas/F asL 相互作用而产生的快速凋亡, 对阻止自身免疫起重要作用。当Fas 基因异常, Fas/FasL 作用失衡时, 常引起自身免疫性疾病。