6　胃食管反流在哮喘中的作用

胃、食管反流(gast roesophageal ref lux, GER ) 不但可以引起反流性食管炎, 通常还与慢性咳嗽和哮喘有关。Jain 等^{[ 21 ]}观察了40 例3 个月至3 岁(中位数年龄为14 个月) 儿童的GER 发病情况。这些儿童有持续呼吸道症状4 周以上, 或呼吸道症状反复发作, 经24 h 食管pH 值监测、上胃肠道内镜检查、食管活检、胃食管闪烁扫描等发现, 14 例(14/40, 35% ) 有GER , 38% 有复发性支气管肺炎, 40% 有反应性气道疾病, 22% 有持续咳嗽。在14 例有GER 的患儿中, 86% 的患儿呼吸道症状发作年龄小于1 岁, 78% 的患儿有夜间咳嗽和喘息症状, 但大部分(86% ) 患儿没有典型的胃肠道症状,而且所有哮喘患儿均没有哮喘家族遗传史。经3～ 6 个月的抗反流治疗后, 患儿呼吸道症状的发作次数明显减少。Gislason 等[ 22 ]在欧洲三个国家(冰岛、比利时、瑞典) 进行了2 661人的交叉调查, 其中2 202人由一般人群中随机抽样产生, 另外459 例为哮喘患者。其调查结果显示, 在随机人群样本中, 101 例(416% ) 有GER,并至少每周发作一次, 睡前有胃灼热、嗳气症状。夜间GER 患者的体重超重和睡眠呼吸障碍明显多于无GER 的受测者。GER 者更容易发生喘息、静息呼吸困难、夜间呼吸困难、最大呼气流速变异率增高。101 例GER 患者中, 9% 诊断为哮喘, 而无GER 者仅4% 被诊断为哮喘。兼有哮喘和GER 者, 夜间咳嗽、早晨咳黏痰、睡眠相关症状、最大呼气流速变异率等均较单纯哮喘组明显增多。这表明, 睡眠过程GER 的发生与哮喘和呼吸道症状及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的关系,非常密切。

7　气道重塑在哮喘中的作用

近年的研究发现^{[ 23 ]} , 许多哮喘患者的气管中除有炎性细胞浸润外, 还存在不同程度的气管壁结构改变,包括气管平滑肌细胞增生肥大、基底膜增厚、血管生成、黏膜化生等。哮喘患者的这种气管壁结构改变, 被称为气道重塑。气道重塑的基本成因, 是炎症对气管持续损伤和机体对损伤性刺激的修复性反应所形成的气管新组织结构。Th2 产生的细胞因子IL -4, IL -13 调节着转化生长因子(TGF) 2B的产生, 而来自Th1 的IFN 2A,可抵抗IL -4, IL -13 的许多作用, 对TGF-B产生也会有影响。近期研究表明, TGF-B1 在气道重塑中起重要作用, 在哮喘患者的BAL F 中明显增多, 无论重症哮喘, 还是轻症哮喘患者EO S 和成纤维细胞产生的TGF-B1 均增加。更重要的是, 轻、中、重度哮喘患者的支气管黏膜内, 均可见TGF-B1mRNA 的表达和免疫活性。TGF-B1 的表达和基底膜的厚度, 成纤维细胞的数量和(或) 哮喘严重程度呈正相关。IL 24, IL 213 均刺激人支气管上皮细胞产生TGF-B2, 而且表现时间依赖性和浓度依赖性, 但不同时释放TGF-B1 和TGF-B2。与此相反, IL -4, IL -13 均不能刺激成纤维细胞产生任何TGF-B的异构型。W en 等^{[ 24 ]}的上述试验结果显示, IL -4, IL -13 通过调节气管上皮细胞释放TGF-B, 而产生与正常气管的修复和哮喘气管上皮下纤维化的发生过程。Henderson 等^{[ 25 ]}发现, 卵清蛋白致敏的哮喘小鼠气管巨噬细胞存在夏科2莱登样晶体。典型的夏科2莱登晶体在EO S 破碎时出现, 因此也称之为气喘晶体或白细胞晶体。本研究还发现, 哮喘患者的肺组织中IL -4 和IL -13 的mRNA 表达增多, 肺泡灌洗液蛋白增多,这些结果可被白三烯受体阻断剂所抑制, 表明半胱氨酰白三烯在伴有纤维化的慢性变应性气管炎症的发病机制中起重要作用。

Foster 等^{[ 26 ]}在哮喘小鼠实验时发现, 反复给予单克隆抗体以在功能上清除CD4+ T reg, 结果可见, 小鼠的气道反应性明显降低, 而且上皮下纤维化、上皮增厚、黏液细胞增生?化生显著减轻; 气道壁慢性炎症呈中度减轻, 浆细胞的聚集也明显减少。然而, 上皮内EO S 的聚集, 并没有受到抑制, 作为EO S 趋化因子的eo tarin, 也没有减少。实验结果表明, CD4+ T reg 在慢性哮喘气道病变的发病机制中, 起关键作用。

综上所述, 哮喘的发病机制极为复杂, 许多细胞参与了哮喘的气道炎症反应, 无数细胞因子在细胞与细胞之间架起了相互作用的立交桥, 有众多炎症介质介导效应细胞的生理和生化反应。某些其他的生物活性物质(PG, PA F 和蛋白酶等) 及呼吸道病毒感染、肺炎衣原体感染在哮喘的发病过程中起一定的作用。胃、食管反流, 气道重塑也参与哮喘的发病机制。