支气管哮喘是呼吸道的一种慢性非特异性炎症,涉及嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等多种细胞的参与,它们分泌多种炎症介质,引起支气管收缩,血管通透性增加,气道水肿,黏液分泌增加,还可导致气道重构,如:气道壁的增厚,上皮下纤维化,平滑肌肥厚、增殖,肌成纤维细胞增殖,杯状细胞和黏液腺的增生及化生,血管数量的增多。糖皮质激素( GC) 作为最有效的抗炎药物,已被用于哮喘的一线治疗。它可直接或间接抑制多种炎症蛋白的生成及作用,发挥抗炎、抗气道重构等作用。现就GC 对哮喘的治疗作用综述如下。

1 　糖皮质激素受体( GR)

GR 在肺组织中广泛分布,在表皮细胞和血管内皮细胞中分布尤为丰富,有α和β两个亚基,都结合在同一DNA序列,β亚基与DNA 序列的亲和力强,但不能被GC 所激活,当其与基因结合后就可抑制α亚基与基因的结合;而α亚基是正常功能的GR ,从而影响GC 的作用,虽然β亚基相对于α亚基来说表达水平非常低,但是目前仍被用来解释哮喘的GC 抵抗。

GR 可以被磷酸化或进行其他的修饰,随后其与配体结合的能力以及入核、转录激活效应、蛋白- 蛋白相互作用、对共活化分子的趋化募集作用将受到影响,对GC 的反应会发生改变,从而影响激素发挥作用。

2 　GC的作用方式

GC 激活其受体后直接或间接调节靶基因的转录,发挥对靶细胞的作用,以间接调节为主。

2. 1 　直接调节:胞质的GC 受体正常时与热休克蛋白90 、FK-binding 蛋白等分子伴侣相结合,其核定位受到抑制^{[ 1 ]} 。一旦GC 进入细胞内与胞质中的受体结合,受体结构就发生改变,与分子伴侣解离,暴露自身的核定位信号,使两者的复合物快速进入细胞核,与DNA 起始区域的激素反应元件( GRE) 结合,引起基因转录的改变。通常是2 个受体分子形成同型二聚体与GRE 结合,引起基因转录增加———反式激活。但对于负性的GRE 位点, GR 与其结合后引起基因的失活———顺式抑制^{[ 2 ]} ,这可能与激素的内分泌代谢、骨代谢及皮肤结构(角蛋白) 方面的副作用有关。通过负性GRE 激素也可上调抗炎基因脂皮素21 、β2 受体、白细胞介素( IL)-1R 等的转录。

2. 2 　间接调节:哮喘中激活的炎症基因,其启动子区域大部分没有GRE ,但GC 却能有力地抑制其作用, 是因为激活的GR 能与调节它们表达的转录因子相互作用,在机能上抑制它们的激活,如GC 对活化蛋白(AP-1) 、核因子-κB(NF-κB) 等促炎转录因子的抑制作用。此外GR 可与共活化分子如糖结合蛋白(CBP) 相互作用而增加转录,如相对大剂量的GC 增加来自上皮细胞的分泌性白细胞抑制蛋白(SL PI) 的分泌。GC 引起的基因激活与H4 组蛋白的第5和第16 位赖氨酸残基的选择性乙酰化有关^{[ 3 ]} 。

3 　GC的作用机制及其研究进展

3. 1 　抗组蛋白乙酰化:细胞静息时DNA 分子紧绕在核心组蛋白上,不能被转录,当核心组蛋白被乙酰化后,两者紧密缠绕打开,DNA 可与RNA 聚合酶Ⅱ及转录复合物结合,起始转录。哮喘患者气道细胞中的基因转录是通过NF-κB、AP-1 等促炎转录因子激活后促进组蛋白乙酰化来调节的。NF-κB 和转录AP-1 被激活后可与DNA 上的特殊识别序列相结合,随后与大量共活化分子如CBP 相互作用,这些共活化分子作为分子开关控制着基因转录,而且都有内在的组蛋白乙酰转移酶( HAT) 活性^{[ 4 ]} ,可引起基因转录。NF-κB 被激活后,引起组蛋白H4 上特殊赖氨酸残基的乙酰化,这种乙酰化是可逆的,由组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)介导,HDACs 可以与随后被募集过来的其他共抑制蛋白如NCoR、SMRT 一起形成共抑制因子复合物^{[ 5 ]} 。GC 可作用于上述过程的多个环节而发挥去乙酰化作用。