摘要:间质性肺疾病是病因、发病机制、病理特征、治疗和预后有所不同,但其临床表现、影像学改变和肺功能损害相似的一组疾病。阐述近年来间质性肺疾病的分子遗传学研究进展,旨在寻找新的可能的治疗靶点。

间质性肺疾病( interstitial lung disease, ILD)是一组以肺间质的炎症和纤维化为特征的疾病。虽然这些疾病的病因、发病机制、病理特征、治疗和预后有所不同,但其临床表现、影像学改变和肺功能损害十分相似,因此归为一组疾病^{[ 1 ]} 。一系列研究表明,遗传因素参与了肺纤维化的产生。家族性LD的存在以及不同品系动物对致纤维化因子表现出不同易感性等现象,均提示该病的发生存在遗传易感性^{[ 2, 3 ]}。现从以下几方面阐述近年来该组疾病的分子遗传学研究进展。

1　LD分子机制的研究

研究表明,有两种因素引发了LD,一种是炎症途径,即参与肺损伤的Th2型细胞因子网络,包括Th2型细胞因子产生增多, CD40受体和配基之间的相互作用以及随后产生的细胞因子白细胞介素4 ( interleukin-4, L-4) 、转化生长因子β( transforming growth factor-β, TGF-β) 、血小板源性生长因子(p latelet-derived growth factor, PDGF) ;另一种是上皮损伤途径,其发生机制为上皮细胞的损伤与活化。这两条途径均能引发一系列细胞因子/生长因子反应及病理改变,包括成纤维细胞增殖和细胞外基质( extracellularmatrix, ECM)积聚^{[ 4 ]} 。

既往观点认为,慢性炎性反应引起的上皮损伤和纤维化基因表达的改变可导致肺间质纤维化的形成,但现有实验数据发现,炎症在纤维化过程中并不重要,不伴有进行性炎症的上皮损伤足以促进纤维化的进程,而各种纤维化模型均有细胞因子的产生和释放。另外,临床试验也证明,炎症与纤维化进展及后果无明显关系,抗炎治疗往往对纤维化进程收效甚微^{[ 5 ]}。

2　细胞因子/生长因子及其基因改变

肺间质疾病最终导致终末期肺纤维化,其机制被认为与多种细胞因子、生长因子之间的失调控有关。细胞因子主要从促进纤维化形成、参与局部损伤和炎性反应以及抑制纤维化形成三个方面参与其中。促进肺纤维化形成的细胞因子主要有TGF-β1、PDGF、结缔组织生长因子( connective tissue growth factor, CTGF) ,参与局部损伤和炎性反应的细胞因子主要有肿瘤坏死因子α ( tumor necrosis factor, TNF-α) 、L,抑制纤维化的细胞因子主要有干扰素γ( interferon-γ, IFN-γ)等。细胞因子在功能上可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型细胞因子主要包括IFN-γ、L-2、L-12、L-18等,具有抗纤维化作用,可抑制成纤维细胞增殖和纤维化。Ⅱ型细胞因子主要包括L-4、L-5、L-10、L-13 等,可促进成纤维细胞增生,导致胶原蛋白合成增加,并抑制胶原蛋白降解,最终导致ECM沉积和纤维化生成。肺纤维化的发生可能是由于Ⅰ型、Ⅱ型细胞因子之间的调节失平衡,导致Ⅱ型细胞因子产生过度而引起。

2. 1　TGF-β　在参与肺纤维化的细胞因子中, TGF-β是研究最为明确的细胞因子,其促进纤维化生成的分子机制已基本肯定。尽管TGF-β可引起ECM聚积,但其单独作用并不引起纤维化。事实上, TGF-β具有双刃作用:在炎症的缓解阶段, TGF-β的表达是正常上皮修复所必要的,生理性的TGF-β表达并不一定引起纤维化,而过度表达时由其相关途径及其导致的其他因子的表达才最终引起纤维化的发生^{[ 6 ]}。由此提示, TGF-β正常表达时能抑制炎症和细胞增生,而过度表达则可引起ECM积聚和器官纤维化的发生。

在对TGF-β1 基因的研究中, Awad等^{[ 7 ]}发现TGF-β1 基因中存在5个多态性位点,其中( + 915)多态性的存在,使第25位密码子发生了改变(脯氨酸代替了精氨酸) ,从而导致了个体间TGF-β1 水平的差异。在肺纤维化患者中, TGF-β1 等位基因(精氨酸)出现的频率增加,导致TGF-β1 生成增加,并最终促进了肺纤维化的发生。