2. 5　L家族　L家族在早期炎性反应的作用受到广泛的关注。肺单核巨噬细胞被激活所产生的L-1、L-4、L-6、L-8等细胞因子也参与了肺纤维化的发生。Whyte等^{[ 15 ]}发现L-1基因簇( + 2 018)存在点多态性,形成罕见的L-1受体拮抗剂基因( + 2 018)等位基因,在TNF-α和L-1受体拮抗剂基因同时呈现多态性的英国和意大利人群中,发生纤维化性肺泡炎的概率明显升高。

L-6可以单独或与TNF-α相互作用而促进肺纤维化的发生,在LD患者的支气管肺泡灌洗液中其水平显著升高。研究发现, LD患者同时携带L-6 (内含子4G)和肿瘤坏死因子Ⅱ型受体1690C2个等位基因的频率增加^{[ 16 ]} 。

L-8是与炎性反应密切相关的细胞因子,通过其2个受体L-8RA 和L-8RB 发挥生物学作用而参与肺纤维化的过程。在系统性硬化伴有纤维化性肺泡炎的患者中, L-8RB( + 785CC)和( + 1208TT)两纯合子出现的频率显著增加,但其意义还有待探讨^{[ 17 ]} 。

L-7、L-10则为抗纤维化因子。L27通过另一类蛋白激酶1 /信号转导子和转录激活子1 ( just another kinase-1 / signal transductors and activator of transcrip tion-1, JAK1 /STAT1)信号转导途径抑制成纤维细胞TGF-β的产生和信号转导。此过程与Smad7抑制TGF-β介导的胶原合成有关。L-10是一种具有多种调节功能的细胞因子,不仅可以调节免疫细胞,还可以调节成纤维细胞上胶原和胶原酶基因的表达。并且抑制羟脯氨酸生成, 减少中性粒细胞浸润。L-10 可以通过下调TGF-β的功能而抑制胶原纤维连接蛋白mRNA的表达^{[ 18 ]}。

3　单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoa ttractan t prote in1,MCP-1)及其基因

单核/巨噬细胞等炎性细胞在肺纤维化的发生与发展中起重要作用,MCP-1作为一种高特异性的单核细胞趋化细胞因子,有报道它参与了人特发性肺纤维化过程。体内实验已证实,MCP-1在肺纤维化过程中表达向上调节,并且在体外实验中地塞米松能调节MCP-1 mRNA的表达水平,但它对肺纤维化体内MCP-1基因表达的调控研究,目前研究尚不多。有关糖皮质激素类药物对靶基因的调控方式是当前研究的热点。至今,地塞米松对MCP21基因的调控方式有以下几种观点: ①与转录因子的相互作用,如核因子κB等; ②降低MCP-1mRNA的稳定性和(或)转录速率; ③其他,如通过调节过氧化物酶的活性等实现^{[ 19 ]}。

4　其他基因表达异常

Zuo等^{[ 20 ]}用核苷酸微阵列分析肺纤维化患者的组织标本,证明正常肺的基因表达与纤维化肺的基因表达是不同的。实验表明,纤维化患者肺组织标本中: ①编码平滑肌蛋白的基因表达增加,包括平滑肌细胞分化标记如血管α平滑肌动蛋白; ②编码免疫球蛋白、补体和许多化学因子的基因也上调;③许多编码ECM形成,降解和信号转导的基因也增加; ④编码Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ型胶原的基因增加等。

在各种原因引起的肺纤维化过程中,可有凋亡基因的异常表达。凋亡基因表达的异常可导致正常肺组织结构的破坏而促进纤维化发展。在肺损伤修复过程中,成纤维细胞、内皮细胞及肺泡Ⅱ型上皮细胞的凋亡与弥漫性上皮损伤有关。Fas、Fas配基、p53、p21及其他凋亡调节基因在肺损伤和纤维化过程中起了重要作用。Fas与Fas相关死亡结构域蛋白相互作用通过活化caspase-8启动凋亡; p53和p21介导博莱霉素引起的肺内细胞的DNA损伤和细胞凋亡, p21是p53捕获G1 的介质,DNA损伤时p53、p21表达皆上调,通过Fas来转导死亡信号。p53反义突变转基因小鼠可表现更加严重的肺纤维化和胶原聚集,证明p53的功能在肺上皮修复过程中受到了损害^{[ 21 ]}。Fas 配基可上调肺泡上皮细胞核及胞质caspase-1、caspase-3的表达,从而促进肺泡上皮细胞的凋亡。抗凋亡基因Bcl22在嗜酸粒细胞和中性粒细胞表达明显增加而在巨噬细胞表达较少,淋巴细胞无表达。10例通过免疫组织化学证实有p53过度表达的ILD患者,肺组织(尤其是增生的支气管和肺泡上皮细胞)中存在p53基因的点突变及表达上调,突变散在分布于p53基因的中心区^{[ 22 ]} 。这一结果一定程度上解释了ILD患者肺癌发病率高于普通人群的现象。

5　展　望

目前,对于LD的分子遗传学的认识和研究尚不成熟。因此,对该类疾病相关遗传学的研究将有助于探讨LD的发病机制,以期找到可能的新的治疗靶点,从而为该类疾病的治疗开辟新的途径。