摘要：最新研究表明, 早发冠心病(pCAD)往往具有较强的遗传背景和脂质代谢紊乱等易感基础, 脂代谢相关基因异常导致各类脂质合成、代谢障碍, 最终血管壁发生动脉粥样硬化, 相关研究多集中在(1) 影响低密度脂蛋白代谢的基因, 如：低密度脂蛋白受体、载脂蛋白B、载脂蛋白E 等基因; (2) 影响高密度脂蛋白代谢的基因, 如：ATP 结合盒式转运子、载脂蛋白AI 及脂蛋白脂酶基因; (3) 脂联素基因、低密度脂蛋白受体相关蛋白基因等。目前已发现这些脂质代谢基因与pCAD 密切相关, 有些基因的突变可造成以pCAD 为特征的遗传性疾病。文章对上述基因与pCAD 的发生发展进行综述, 以期为冠心病的预防和个体化治疗提供理论依据。

早发冠心病(Premature coronary artery disease,pCAD)是冠心病(Coronary artery disease, CAD)的特殊形式, 定义为：CAD 发生时男性<55 岁, 女性<65岁^[1]。大量分子流行病学研究显示, pCAD 是一种复杂的多基因疾病, 多种遗传因素和环境因素与pCAD 有关, 尤其是与脂质代谢相关的多个基因在CAD 发生发展中起重要作用^[2]。遗传因素在CAD 形成中的作用占到20% 至60%, 而这些遗传因素在pCAD 中将会起更大的作用^[3]。一项对20 966 对瑞士双胞胎随访36 年的结果显示：致死性CAD 事件的遗传率男、女分别为57％和38％^[4]。目前, 有关遗传因素与pCAD 关系的研究主要分为：(1) pCAD易感基因的研究; (2) 影响pCAD 表型基因的研究;(3) 影响pCAD治疗效果的基因研究; (4) pCAD基因与其他危险因素协同作用的研究。而国内外学者多集中在通过脂质代谢途径导致pCAD 易感基因的研究, 这些易感基因分为低密度脂蛋白代谢相关基因、高密度脂蛋白代谢相关基因及其他影响脂质代谢的基因。目前已发现这些脂质代谢基因与pCAD密切相关, 有些基因突变可造成以pCAD 为特征的遗传性疾病, 也有研究证实有些基因的单核苷酸多态(Single nucleotide polymorphism, SNP) 出现频率pCAD 患者高于晚发CAD 和正常人, 提示这些基因变异可能通过改变表达产物的活性或剂量, 影响血脂水平或不同基因型个体对CAD 的易感性。本文将对脂质代谢相关基因在pCAD 中作用的研究进展作一综述。

1 影响低密度脂蛋白代谢的基因

1.1 低密度脂蛋白受体基因

低密度脂蛋白受体(Low density lipoprotein receptor,LDL-R)主要分布于肝脏, 位于细胞表面被膜凹的浆膜部位, 介导细胞摄取低密度脂蛋白(Low density lipoprotein, LDL)以增加其降解, 在决定胆固醇代谢途径、调节血浆脂蛋白水平等方面起重要作用。LDL-R 包含5 个不同的功能域, 分别为：配体结合域、表皮生长因子前体结构域、含O-连接糖链结构域、跨膜结构域、胞浆结构域。该基因定位于染色体19p13.1–13.3, 长约45 kb, 包含18 个外显子和17 个内含子。

LDL-R 基因各种类型突变在LDL 代谢途径的各个方面均可产生后果, 分别破坏LDL-R 蛋白合成、细胞内转运、配体结合容量、内化和再循环等功能,导致肝脏对血循环LDL 清除障碍并在组织内过度淤积, 血管壁易过早发生动脉粥样硬化(Atherosclerosis,As)^[5]。家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterolaemia,FH)是由LDL-R 基因突变导致的一种单基因遗传性疾病, 以血浆胆固醇明显升高、皮肤黄色瘤和pCAD 为主要特征^[6]。据报道FH 是与pCAD 最相关的疾病, 在英美等西方发达国家, 55 岁以下的CAD 患者中5％~10％为FH 病人^[7]。大量流行病学研究也证实：超过60％的男性FH 杂合患者60 岁之前可能患CAD, 女性则多于30％。相应的CAD 症状男性一般开始于40 岁, 女性在50 岁左右。大多数纯合子患者十几岁时就会发生严重的心血管事件甚至死亡^[8]。已有研究发现：FH 杂合患者在儿童期颈As 快速进展, 颈动脉内膜中膜增厚速度比健康儿童快5 倍, 成年时As 负荷因LDL 水平升高而显著增加, 20 岁和40 岁间CAD 的危险性增加约100倍^[9]。目前在FH 患者中已发现900 余种LDL-R 基因突变和大量SNP^[10], 但仍不能解释全部FH 患者的致病机制, 因此有关LDL-R 基因在pCAD 中的作用需要进一步研究。