1.2 载脂蛋白B-100 基因

载脂蛋白B-100 (Apolipoprotein B-100, ApoB-100)是LDL 颗粒上的主要载脂蛋白, 也是LDL-R 的配体, 主要功能是结合和转运脂质, 介导血浆LDL的降解与清除, 在体内胆固醇代谢平衡中起重要作用。该基因位于染色体2q23~24, 全长34 kb, 含有29 个外显子和28 个内含子。

其中当APOB-100 基因3 500 相邻位点突变时,编码结合LDL-R 的结构域空间构象改变, 其与LDL-R 亲和力降低, 导致低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)清除障碍、血浆总胆固醇(Total cholesterol, TC)升高, As 进程加速发展, 早期出现CAD 症状。这种由于APOB-100 基因发生突变引起的常染色体显性遗传性疾病, 命名为家族性载脂蛋白B-100 缺陷症(Familial defective apolipoprotein B-100, FDB), 临床表型与FH 相似,也易发生pCAD。该病基因突变集中在APOB-100基因R3500Q, R3531C 和 R3500W ^[11], 已经报道了全球45 种突变。另有大量研究^[12,13]表明, APOB-100 基因具有丰富的多态性, 其与脂类代谢和血脂水平关系密切。国内外有关APOB-100 基因多态性研究集中在XbaⅠ、EcoRⅠ、SpIns/Del 位点, 发现其多态性通过影响TC、LDL、APOB 等水平, 在CAD、心肌梗死的发生发展中起作用, 其致病机制仍在进一步研究中。

1.3 载脂蛋白E 基因

载脂蛋白E (Apolipoprotein E, ApoE)作为脂蛋白的组成部分和功能蛋白, 对血脂代谢起调节作用,其生理功能为：作为LDL-R 的配体之一与脂蛋白代谢密切相关; 具有多态性决定个体血脂水平与As发生发展密切相关; 参与激活水解脂肪的酶类等。该基因位于l9 号染色体上, 由3597个核苷酸组成, 含4 个外显子和3 个内含子。

APOE 基因具有3 种等位基因ε2、ε3、ε4, 人群中具有6 种基因型, 包括ε2/2、ε3/3、ε4/4、 ε2/3、ε3/4、ε2/4, 不同APOE 基因型个体对高脂血症、心肌梗死和脑卒中等疾病的易感性存在明显差异, 可能与APOE 不同异构体对LDL-R 活性有一定的影响有关。Song 等^[14]进行了一项荟萃分析(Meta-analysis),此研究包含来自不同研究的15492 个CAD 病例和32965 个对照者, 结果显示APOEε4 等位基因携带者CAD 患病率明显高于其它等位基因携带者, 可见APOEε4 等位基因与CAD 显著相关。

APOE 基因多态性和基因插入与缺失均可改变APOE 分子的结构、分泌速率、释放入血及其功能状态, 进而控制和影响血中APOE 与LDL-C 水平及功能, 与其他CAD 危险因子一起协同促进CAD 的提早形成与进展。 Leena 等^[15]对芬兰年轻人进行横断面和纵向的随访21 年研究, 未发现APOE 启动子基因型和血脂、肱动脉血流膨胀、冠状动脉内膜厚度之间有显著关系; 而在男性纵向研究中发现：杂合子(–219G/T 或+113G/C)和–219T/+113C/ε3 单倍型携带者相比G 等位基因的纯合子和–219T/+113C/ε3 不携带者, LDL-C 和TC 浓度明显升高。这一结果表明：在年轻的芬兰男性中, APOE 启动子多态性与LDL-C 和TC 浓度的纵向改变有相关性, 但这种多态性不能对血流膨胀、冠状动脉顺应性、冠状动脉内膜厚度起主要决定作用, 可能还有其他遗传因素或环境因素与APOEε4 等位基因相互作用,共同决定CAD 的危险性。

2 影响高密度脂蛋白代谢的基因

高密度脂蛋白(High density lipoprotein, HDL)是重要的保护颗粒, 将血管壁中的胆固醇逆向转运到肝清道夫受体b1, 在胆囊中消除, 这一过程称为胆固醇的逆转运。包括胆固醇外流、游离胆固醇酯化和胆固醇清除3 个环节。著名的佛明翰心脏病研究(Framingham heart study)发现高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol , HDL-C)降低也是CAD 危险最强的因素之一, 危险性等同于或高于LDL-C 水平升高。并有文献报道：ATP 结合盒式转运子基因和载脂蛋白AI 基因对HDL-C 浓度和动脉硬化危险性有强烈的影响。脂蛋白脂酶基因影响HDL-C 浓度和功能, 但对动脉硬化危险性的影响是在环境和基因因素共同作用的基础上^[16]。