3 脂联素基因

脂联素(Adiponectin) 是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质, 是机体的脂质代谢和血糖稳态调控网络中的重要调节因子, 具有降低血糖、血脂、胰岛素增敏、抗As 等多种作用^[27]。该基因定位于染色体3q27, 基因全长为16 kb, 包括3 个外显子和2 个内含子。

最近调查65 名45 岁以下发生CAD 的男性患者发现其血浆脂联素水平明显低于正常人, 脂联素有可能成为男性早发As 的标志物^[28]。Filippi 等^[29]研究发现：pCAD 患者脂联素基因多态性(+276 G＞T)与CAD 有显著的相关性(P <0.001), 多变量分析显示：携带此基因者患CAD 的几率增加, 并与年龄明显相关(OR 值为1.03; P<0.0001); 并且在携带有SNP+276G>T pCAD 患者中, 脂联素水平明显降低。Ohashi 等^[30]研究发现：CAD 患者脂联素基因I164T的发生率(2.9%)较健康人明显增高(0.9%), 其脂联素水平也比健康人明显减低。在实验性As 模型中,血浆脂联素水平与TG 和LDL 成负相关, 与HDL 成正相关。给予脂联素治疗可明显降低TG 和LDL 含量, 增加HDL 含量, 减轻As 病变。脂联素对As 病变的细胞保护作用除了其调节脂质代谢以外, 是否与其以旁分泌作用影响血管内皮细胞的内分泌功能,如控制内皮素或VCAM-1 等血管活性物质的合成与释放尚待进一步的研究和证实。

4 低密度脂蛋白受体相关蛋白基因

低密度脂蛋白受体相关蛋白(Low density lipoprotein receptor-related protein, LRP)是近年来发现的一种细胞表面蛋白, 属LDL-R 家族中成员, 具有内吞性活性, 可与多种结构及功能各异的配体相互作用,不仅可以对血脂的动态平衡及纤溶功能的稳定进行调节, 并参与多种生长因子、细胞激酶生物学效应的发挥。

近来有研究表明LRP 与As 发生发展的多个环节密切相关, 因此视为As 性疾病又一新的危险因子。Overton 等^[31]研究特异性缺乏巨噬细胞LRP 的转基因小鼠发现：其As 形成增加伴随有1 型单核细胞趋化蛋白、肿瘤坏死因子α和基质金属蛋白酶-9水平增加, 这结果表明：巨噬细胞LRP 通过调节炎症反应来调控As 发生。最近Shen 等^[32]对428 个有早发心梗并且显著遗传性的核心家系进行基因组扫描和连锁分析, 将pCAD 的易感基因定位于染色体1p34-36 上; 进一步对381 例pCAD 家系的先证者和560 例冠造证实的正常人病例对照分析该候选基因,发现：pCAD 与LRP8 基因的R952Q 变异相关, 这一结果在其他3 个人群也得到验证。推测该变异可能通过氧化LDL 增加p38 丝裂原素激活的蛋白激酶的活性,促进As 发生, 使该基因变异者容易过早发生CAD。

5 结论与展望

21 世纪是心脑血管疾病的时代, 是预防医学的时代, 是基因组学的时代。克里夫兰大学心血管医学及遗传学教授Eric Topol 预测说, 未来的基因芯片能早期预测易罹患心肌梗死的家系和个体, 从而促使易感人群改变其行为方式和环境因素, 进而改变疾病的进程。目前基因组学在心血管疾病防治中的进展已使我们看到了人类攻克心血管疾病的曙光,相信不久的将来心血管疾病的基因时代必将到来,最终基因组学可能成为心血管疾病的终结者。因此,联合应用分子生物学、遗传学、遗传流行病学等, 进行多学科多领域的研究, 将使pCAD 的基因研究取得突破性的进展, 可以更清楚地认识CAD 早期发生发展及预后、治疗的疾病过程, 为预防pCAD 的发生指出正确的方向, 可以开展对易感人群的筛查、预防, 延缓pCAD 的发生, 并为冠心病的治疗提供新的靶点, 从而提高人类的健康素质。