环氧化酶(cyclooxygenase , COX) 是花生四烯酸代谢的关键酶之一, 人体内存在两种同工酶, 即COX-1 和COX-2。COX- 1 主要参与生理功能的调节, 如胃粘膜的分泌; COX-2 主要是参与炎症反应。对于环氧化酶抑制剂来说, 理论上选择性环氧化酶-2 抑制剂(cyclooxygenase-2 inhibitors , Coxibs)具有更少的胃肠道副反应。1995 年, 第一代Coxibs 塞来昔布(celecoxib) 和罗非昔布(rofecoxib) 进入临床试验。两种药物分别在1998 和1999 年经美国食品药品监督管理局许可用于临床, 并迅速占领了非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflam-matory drugs , NSAIDs) 的口服药市场。而Coxibs 被批准进入市场的同时, 有关它的安全性试验仍在继续进行, VIGOR(vioxx gastrointestinal outcomes research) ^{[1 ]}试验首先发现了Coxibs 的心血管危险, 由此, Coxibs 的安全性开始备受关注。目前已经有数个关于Coxibs 的大型临床研究, 但由于各个试验结果不尽一致, 而且多采用回顾分析等原因, 使得与Coxibs 相关的心血管危险性仍存在争议。

1 　Coxibs 的心血管作用机制

花生四烯酸在磷脂酶A2 的作用下从细胞膜磷脂中释放出来, 主要通过2 条代谢途径。其中1 条在COX 的作用下转化为前列腺素G1 (prostaglandin G1 , PGG1) 和前列腺素H2(prostaglandinH2 , PGH2) , 且两者很不稳定, 很快通过组织特异性异构酶转变为各种前列腺素。早在1987 年, 已有研究显示COX可能存在两种亚型^{[2 ]} 。现在已经确定COX-1 和COX-2 存在, 可被2 个独立的染色体编码。COX-1 为结构型酶, 可在大多数细胞中持续表达, 成熟血小板中仅存在COX-1。COX-2 为诱发型酶, 可被细菌内毒素和细胞因子等炎症因素刺激而诱导产生, 亦可在粥样斑块中诱导表达^{[3 , 4 ]} 。Baker 等[3 ]及Schonbeck 等^{[4 ]}的研究显示, 在动脉粥样病变及移植的冠脉内, 可以检测到COX-2 , 而正常的冠脉内却没有COX-2 的表达。COX-2 表达局限在粥样斑块的巨噬细胞/ 泡沫细胞, 中膜平滑肌细胞和内皮细胞之内, 这些细胞参与动脉粥样硬化形成。粥样硬化发展过程中, 类似的刺激包括自由基、肿瘤坏死因子、白细胞介素1、血小板生长因子及动脉壁切应力的增加等均可诱导COX-2 的表达。这些现象说明Coxibs 可能在预防粥样硬化方面起一定作用。另外, 血管内皮炎症致使其产生一氧化氮(nitric oxide , NO) 的能力下降, 且已有证据显示COX22 抑制剂能改善内皮炎症时的内皮功能。两项小的短期临床研究证实了这一现象: 同安慰剂相比, 塞来昔布能明显改善高血压和冠心病患者血流介导性血管舒张功能^{[5 , 6 ]} 。

实际上, Coxibs 对心血管系统的作用机制尚未完全阐明。1998 年, 发现了血栓素A2 (thromboxane , TXA2) 和前列环素(prostacyclin , PGI2) 。几项研究显示, TXA2 经由COX-1获得, 能引起血管收缩和血小板聚集。然而, COX22 诱导产生PGI2 , 具有舒张血管和抑制血小板聚集的作用^{[7 , 8 ]} 。尽管COX-2 被认为是粥样硬化过程中对机体不利的因素,但其表达增加也可能是维护心血管系统正常功能的代偿机制, 尤其是COX-2 的增量调节(例如被白介素1 诱导) 诱导花生四烯酸代谢产生更多的PGI2^{[9 ]} 。非选择性COX 抑制剂, 如阿司匹林和布洛芬, 能抑制血小板TXA2 的产生,Coxibs 抑制COX-2 , 却不能抑制COX-1 , 因而不能抑制血小板TXA2 的产生^{[7 , 8 ]} , 从而导致血小板的聚集, 血栓栓塞事件的发生。

有关Coxibs 引发心血管危害的其它机制, 例如, Egan等^{[10 ]}发现TXA2 受体拮抗剂能延缓粥样硬化的形成, 并且联合使用选择性Coxibs 和TXA2 受体拮抗剂能导致粥样斑块纤维帽变薄, 这种现象提示Coxibs 可能导致粥样斑块的不稳定。Shinmura 等^{[11 ]}和Birnbaum 等^{[12 ]}发现COX-2 参与缺血预适应延迟相的心脏保护作用, PGE2 和PGI2 可能是保护作用的主要因素。相应的, COX-2 抑制作用能阻止COX 介导的缺血预适应的保护作用, 从而诱发心肌顿抑及加重心肌梗死。