3、3 依托昔布
MEDAL (multinational etoricoxib and diclofenac arthritis longterm study) 研究[24 ] 是目前为止最大的NSAIDs 试验设计分析, 此项目旨在评价依托昔布( Etoricoxib) 和双氯芬酸(Diclofenac) 的心血管血栓栓塞风险。选入全球39 个国家的34701 例类风湿性骨关节炎患者, 在治疗18 个月后, 两组在血栓栓塞性事件的发生率上无统计学意义差异。该试验是一项大型的临床试验, 试验终点同临床关系密切, 由于直接进行比较, 资料分析独立, 且经过多次重复, 所以结果相对肯定。但该试验也存在不足之处, 如未设立安慰剂对照, 不能除外两种制剂都以同样程度增加血栓形成的危险。
4 Coxibs 的其他心血管危险(高血压、心力衰竭、心律失常)NSAIDs 和血压升高、下肢水肿有关[25 ] , Coxibs 也可能具有这些风险。一项包括19 个随机试验和45461例患者的荟萃分析中, 同安慰剂及非选择性NSAIDs 相比, Coxibs引起收缩压升高的加权平均差分别为3185/ 1106 mmHg和2183/ 1134 mmHg[26 ] 。各种Coxibs 同安慰剂相比, 罗非昔布引起收缩压升高最明显, 塞来昔布和依托昔布却不然。
尽管非选择性NSAIDs 是心力衰竭的危险因素[27 , 28 ] ,但Coxibs 是否会加重心力衰竭仍是一个悬而未决的问题。目前已经有两项观察性研究显示罗非昔布可能具有这种风险, 但塞来昔布的风险却相对较少[29 , 30 ] 。其中一项人群队列研究比较了首次服用NSAID 的老年人心力衰竭的住院率,调整潜在的混淆因素后, 同对照组相比, 心力衰竭的患病率在罗非昔布组和非选择性NSAIDs 组明显升高, 但是在塞来昔布组却有所不同。APPROVe 试验中, 和安慰剂相比,罗非昔布组发生心力衰竭较早(服药后5 个月左右) , 且发病率较高[14 ] 。
Zhang 等[31 ]对114 个临床试验进行的荟萃分析显示: 罗非昔布导致外周性水肿的风险上升了43 % , 肾性高血压风险上升了55 % , 肾功能障碍的风险上升了213 倍, 心律失常的风险上升了219 倍, 说明罗非昔布确实是一种风险远大于收益的药物。然而研究中发现, 在COX-2 抑制剂中只有罗非昔布是与肾功能损害和心律失常风险升高相关的药物, 塞来昔布反而会降低肾性不良事件的风险, 不过研究者警告说, 进一步的安全监测是非常必要的。
5 结 语
综上所述, 综合近年来的临床研究和荟萃分析, 我们初步得出以下结论:
第一, 各种Coxibs 心血管风险并不完全相同, 药物剂量风险亦不同。观察性研究显示罗非昔布和塞来昔布引起心血管风险的程度不同, 这可能是由于它们的COX-2 选择性不同, 或是由于分子结构的差异所致, 但这些均不能解释随机试验的结果。目前仍无比较各种Coxibs 之间风险差异的相关临床研究报道。研究各种Coxibs 的同时, 我们也要注意剂量效应引起的结局不同。APC 试验显示了剂量对心血管事件的影响, 减少药物剂量可能会减少相当一部分心血管危害。
第二, 对于中高危患者, 服用Coxibs 的同时服用阿司匹林有益吗? 表面上看, 回答是肯定的, 但是临床试验并没有给我们提供直接答案。APC 试验显示, 同没有服用阿司匹林的患者相比, 服用小剂量阿司匹林的患者并未降低心血管事件的发生率。相反, 在APPROVe 试验中, 也没有发现基线水平或是后续服用阿司匹林会增加心血管风险。上述研究提示, Coxibs 的不良心血管反应不仅仅是由于抑制了COX-2 (或是血栓素和前列环素平衡) , 也可能存在其他机制。
第三, 临床实践中, 个体对疼痛治疗的反应各不相同,大多数临床试验显示NSAIDs 在镇痛方面并不优于Coxibs ,且目前还没有证据证明NSAIDs 比Coxibs 有更好的心血管安全性, 这是由于目前还没有长期的病例对照试验去评价NSAIDs 的心血管作用。除了萘普生外, 还没有观察性研究发现非选择性NSAIDs 具有有益的心血管作用, 尽管ADAPT试验中, 发现萘普生有增加心血管事件发生的风险, 但差异无统计学意义。
目前由于缺少大型随机双盲对照的临床试验, 所有Coxibs 与心血管风险的相关性仍缺乏足够证据, 因此在临床实践中仍要谨慎使用Coxibs。临床医师应如何在具有心血管风险的患者中使用Coxibs ? 当使用COX-2 抑制剂的心血管风险绝对增加时, 如冠心病或是多个冠心病危险因素的患者,应该谨慎使用Coxibs。对于年轻的低危个体, 增加绝对风险的几率低, 但相对风险可能更大。确切结论仍需要更大规模的临床试验去证实。
