2 　罗非昔布与缺血性心血管事件的相关性

最初的Coxibs 上市后, 主要的多中心试验为CLASS[13 ](celecoxib long2term arthritis safety study) 和VIGOR^{[1 ]} , 但上述两个试验均未能肯定Coxibs 的心血管危险。VIGOR 研究由美国食品药品监督管理局批准, 采用随机对照的方法, 主要观察罗非昔布的消化道不良反应。将8 076 例类风湿患者随机分入罗非昔布(50 mg , 1 次/ d) 治疗组和萘普生(500 mg ,2 次/ d) 对照组, 所有入选者均不服用阿司匹林, 在历时9个月的治疗后, 与萘普生组相比, 罗非昔布组胃肠道不良反应的发生率较低, 但同时发现罗非昔布组心肌梗死发生率增加了4 倍。这个试验首次发现罗非昔布的不良心血管事件, 但由于这项研究缺乏安慰剂对照组, 心血管不良事件是由于高剂量的罗非昔布所致, 或是由于萘普生的保护机制减少了心肌梗死发生, 或是偶然现象, 还是这些因素的综合, 其机制仍不清楚。APPROVe (adenomatous polyp prevention on vioxx) 研究旨在评价罗非昔布对预防腺瘤性息肉复发的效果, 这是第一次对罗非昔布的长期心血管安全性进行研究^{[14 ]} 。该研究始于2000 年, 采用多中心随机双盲安慰剂对照法, 共有2 600 例患者入选, 至少1 000 例患者被随机分入罗非昔布组(25 mg , 1 次/ d) , 近28 %的患者具有高危心血管危险因素。值得注意的是, 该研究中有20 %的入选者服用阿司匹林。2004 年9 月30 日, 安全监测委员会发现, 罗非昔布组具有高的血栓栓塞、心肌梗死和卒中发生率, 既往有动脉粥样硬化疾病或糖尿病病史的患者上述风险更高, 此后罗非昔布退出市场。

3 　其它Coxibs 和缺血性心血管事件的相关性

3、1 　塞来昔布

APC (adenoma prevention celecoxib) ^{[15 ]}是美国癌症协会于1999 年开始的一项研究。试验采用多中心随机分组, 分别为塞来昔布(200 mg , 2 次/ d) 组、塞来昔布(400 mg , 2 次/d) 组和安慰剂对照组。2004 年12 月17 日公布研究结果,心血管不良事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中和心力衰竭) 发生率在3 组分别为: 塞来昔布(200 mg ,2 次/ d) 组212 % , 塞来昔布(400 mg , 2 次/ d) 组3 % , 安慰剂对照组019 %。结果显示塞来昔布和安慰剂组相比, 心血管事件风险有统计学意义, FDA 随即停止了塞来昔布的临床试验。同APPROVe 试验一样, APC 试验的优点在于使用安慰剂作对照并且治疗随访间期超过24 个月。然而,同APC 研究相比, CLASS^{[13 ]}和PreSAP (prevention of colorectal sporadic adenomatous polyps) 研究^{[16 ]} 、ADAPT^{[17 ]} ( alzheimer′sdisease anti2inflammatory prevention trial) 试验和SUCCESS21 (the first successive celecoxib efficacy and safety study) 研究^{[18 ]}经统计学分析发现塞来昔布并没有增加心血管血栓栓塞事件的发生。

目前有关塞来昔布的安全性研究PRECISION(prospective randomized evaluation of celecoxib integrated safety vs1ibuprofen or naproxen) 正在进行, 该研究旨在证实疼痛明显的关节炎患者中塞来昔布、布洛芬及萘普生的安全性^{[19 ]} , 目前此试验已进入IV 期临床试验。

3、2 　伐地昔布、帕瑞昔布和鲁米昔布

伐地昔布(Valdecoxib) 及其前体帕瑞昔布(Parecoxib) 在用于治疗冠状动脉旁路搭桥术后止痛时, 其心血管安全性遭到质疑^{[20 , 21 ]} 。有关鲁米昔布(Lumiracoxib) 的研究为TARGET(therapeutic arthritis research and gastrointestinal event trial) 研究^{[22 ]} 。18 000 例患者被随机分为鲁米昔布组(高于治疗骨性关节炎剂量2～4 倍) 、奈普生组和布洛芬组, 高危心血管患者入选前开始口服小剂量阿司匹林。1 年后, 同非选择性非甾体类抗炎药(NSAIDs) 相比, APTC ( anti2platelet trialists’collaboration) 终点事件(心源性、出血性和不明原因的死亡,非致死性心梗和非致死性脑卒中) 发生率在鲁米昔布组轻度升高, 但无统计学差异, 然而, 以奈普生作为对照组时,鲁米昔布组心肌梗死的发生率有统计学差异。此试验还发现在不服用阿司匹林的患者中心肌梗死发生率没有统计学差异, 不论是在鲁米昔布组还是在非选择性NSAIDs 组, 服用阿司匹林的患者发生复合心血管事件的风险高于非阿司匹林组的2 倍, 这似乎反映小剂量阿司匹林不能抵抗鲁米昔布和NSAIDs 引起的心脏副反应, 或是服用阿司匹林的患者本身就有潜在的心血管危险^{[23 ]} 。