郝丽娜,张庆柱,于天贵

(山东大学药学院新药药理研究所,山东济南　250012)

摘要:神经炎症过程可能是阿尔采末病(AD)的重要发病原因之一。AD的流行病学研究显示,长期服用非甾体类抗炎药(NSA IDs)可减低AD的发病率;实验研究还发现,NSA IDs的作用除了调节COX机制外,还可能涉及一些非COX机制。

阿尔采末病(Alzheimers disease,AD)又称早老性痴呆,是一种以进行性记忆障碍和认知能力下降为特征的神经退行性疾病,分为散发性AD ( sporadic AD, SAD)和家族性AD( familialAD, FAD)两种类型; AD的病理性特征是在中枢神经系统以老年斑( senile p laque, SP) 形成、神经纤维缠结( neu2rofibrillary tangles,NFT) 、神经元丢失为主要特征。此外,在AD患者的大脑中小胶质细胞的活化和炎症反应在发病机制中也起着重要作用,尽管这种炎症性过程可能是中枢神经系统对病理变化的反应。越来越多的证据表明,大量已知的炎症性因子参与AD的病理炎症损伤过程[ 1 ] ,如前列腺素(p rostaglandins, PGs) 、正五聚蛋白(pentraxins) 、生长因子( growth factors) 、补体成分( comp lement components) 、过敏毒素( anaphylotoxins) 、细胞因子( cytokines) 、趋化因子( chemo2kines) 、蛋白酶( p roteases) 、蛋白酶抑制剂( p rotease inhibi2tors) 、黏附分子( adhesion molecules)和自由基( free radicals)等,这些炎症性因子在AD发病中的作用支持了AD的炎症病因学假说[ 2 ]。非甾体类抗炎药( nonsteroidal anti2inflamma2tory drug,NSA IDs)是一组应用最为广泛的抗炎药物。最先将抗炎药与AD相联系的是1990年McGeer的报道,长期服用常规剂量NSA IDs的类风湿性关节炎患者, AD的发生率明显降低。随后人们不断验证其作用,并对其机制进行了研究。流行病学资料也显示,长期应用NSA IDs可降低AD发病率。现对NSA IDs防治AD的最新研究进展作一综述。

1　NSA ID s与中枢环氧合酶

NSA IDs最经典的作用靶点是抑制环氧合酶( cyclooxyge2nase, COX)的活性。COX是一种膜综合性血清蛋白和糖蛋白。迄今为止,人们已发现COX至少有COX21、COX22 和COX23 3种亚型,它们在结构上具有高度相似性,但是在作用底物、抑制选择性、细胞内定位是不同的。COX21是维持人体生理功能的要素酶,在血管、胃、肾和血小板等绝大多数组织呈构成性表达。正常情况下, COX21诱导花生四烯酸产生的PGE2 和PGI2 的平衡,起着维持胃肠道黏膜完整性、调节肾血流量的作用;通过诱导TXA2 的产生维持血小板的凝血功能;通过诱导PGI2 的产生维持内皮细胞功能。COX22是诱导酶,当单核细胞、巨噬细胞等在致炎因子或活细胞因子的诱导下可大量产生,促进组织合成大量的致炎性PG,导致炎症反应及组织损伤[ 3, 4 ] 。COX23是COX21的剪接变体,其功能还不太清楚,该亚型可能在人类并不表达。

NSA IDs抑制COX22,产生抗炎作用;抑制COX21,产生胃肠道反应等毒副作用。因此,一种理想的抗炎药应该是选择性作用于COX22。如果NSA IDs对AD有效,那么假设的机制应该是抑制脑中COX22的表达。神经应激如缺血、兴奋性毒性都会引起神经COX22表达上调,预示COX22可以作为AD治疗中药物作用的靶点。半定量免疫组织化学研究显示,海马神经元中COX22表达与痴呆的严重程度直接相关,而且COX22表达的增加伴随着NFT的形成。Nogawa等[ 5 ]对取自家族性AD患者的大脑样本进行免疫组织化学染色,以确定表达COX22的细胞类型和细胞定位以及这些细胞的空间关系。发现COX22免疫反应性主要存在于大脑皮层和海马结构中SP之间的锥体细胞中,还存在于类似于胶质细胞的一种小圆细胞中。而且多COX22阳性神经元的胞体已经萎缩,轴突也扭曲、损伤。可能这些锥体细胞和小圆细胞过表达的COX22可以通过产生PGE2 上调Aβ表达,加速其聚集进而促进SP形成, SP形成反过来又诱导更多的COX22表达,形成恶性自体中毒循环。体外实验证明COX22抑制剂罗非昔布能够抑制p38 MAPK通路的磷酸化,减少小胶质细胞激活,起到神经保护作用[ 6 ]。但是,在临床中,AD患者服用罗非昔布12 mon后认知功能并没有得到改善。原因一可能是应用剂量和时间不足;原因之二可能是NSA IDs对AD有效不只是通过COX抑制作用,还有其它的作用机制;还有可能是因为患者服用药物时已是AD后期。Yermakova等[ 7 ]对已经AD 后期患者死后的脑组织进行分析,发现COX22在神经元中表达降低,提示在AD后期COX22不能作为一个有效的治疗靶点。COX22选择性抑制剂在临床前或临床早期应用可能有效,适于预防而非治疗。

但是,也有人认为COX21和COX22在AD患者的大脑中都表达, COX22在脑中以高浓度构成性表达,尤其集中在对AD病理比较敏感的锥体细胞。而COX21在神经元中的表达虽然没改变,但在炎症抑制的靶标2活化的小胶质细胞中上调。到目前为止, COX22在星形胶质细胞和小胶质细胞中并没有被检测到,在AD也几乎不能被炎症介质诱导。这提示,能抑制COX21的NSA IDs比COX22选择性抑制剂更能有效降低大脑中的炎症反应[ 2 ]。

值得注意的是,越来越多的证据表明, COX22在中枢神经系统中也具有生理功能,如参与突触的重塑。COX22还具有抗炎作用,可通过对抗Aβ相关的炎症过程而发挥神经保护作用。也就是说, COX22的上调究竟是引起神经元变性然后导致NFT形成的初始反应,还是保护神经元使其避免炎症损伤的继发反应,还有待阐明。

这些不相一致的结果需要我们对COX在中枢神经系统的分布、功能、在AD不同时期的数量及功能变化等进行更多的研究,才能更好地理解这两种亚型在神经退行性病变和炎症过程是否起作用,怎样起作用,NSA IDs对它们的抑制又怎样影响AD的发生及发展。