4.4 移植失败和移植物抗宿主反应 导致干细胞移植失败的两个主要因素为移植失败和移植物抗宿主反应。移植
失败是干细胞移植治疗再生障碍性贫血的主要问题之一, 较干细胞移植应用于其他疾病的治疗发生率高。其原因主要有:①大剂量环磷酰胺预处理的细胞毒性对移植物的毒性作用;②再生障碍性贫血患者多接受非清髓预处理, 宿主体内残存的免疫系统对移植物的攻击及排斥作用。单独应用环磷酰胺预处理, 亲属HLA相配供者干细胞移植失败率曾高达30%[15,16]。移植物抗宿主反应是移植相关死亡最常见的原因之一, 与肿瘤患者不同的是再生障碍性贫血患者不需要伴有移植物抗宿主反应的移植物抗肿瘤作用,故应尽可能降低移植物抗宿主反应发生率。加强预处理强度, 尽量减少受体体内免疫细胞,虽然可降低移植失败的可能性, 但其巨大的毒副作用使患者死亡率大大增加, 故综合考虑干细胞移植各种因素, 综合评估利弊, 合理选择预处理方案, 降低移植失败和移植物抗宿主反应的发生率已成为干细胞移植治疗再生障碍性贫血的核心问题。
4.5 干细胞移植预处理方案的改进 如果移植失败主要是因为受体体内免疫细胞的残留, 加大预处理强度理论上应该是有益的。增加放疗加强预处理强度的确降低移植失败率[17]。但是, 放疗并未增加相关存活率。相反, 急性移植物抗宿主反应及肺毒性作用明显增加[18,19]。而且放疗相关的早期及晚期毒性作用, 及放疗相关继发性肿瘤使放疗很快被从干细胞移植预处理方案中废弃[20]。1985年, Smith BR等[21]应用环磷酰胺+抗淋巴细胞球蛋白方案, 大大改善了干细胞移植应用于再障的治疗效果。Ades L等[22]比较胸腹放疗+环磷酰胺与环磷酰胺+抗淋巴细胞球蛋白预处理, 前者移植物抗宿主反应发生率明显高于后者 (95% vs 55%)。近年来,应用环磷酰胺+抗淋巴细胞球蛋白预处理, 异基因干细胞移植治疗81例再生障碍性贫血患者长期随访结果非常令人满意: 移植成功率达到96%, 急性移植物抗宿主反应 (II-IV级) 26%, 慢性移植物抗宿主反应24%, 15年生存率88%[23]。迄今, 应用环磷酰胺+抗淋巴细胞球蛋白预处理成为非亲属HLA相配干细胞移植主要预处理方案。近期以T细胞为特异性目标的药物, 氟拉达滨和新颖单克隆抗体及甲苄肼的应用,临床效果显著, 但长期效果仍需进一步观察。见表1。
5 结论
造血干细胞移植是经大剂量放/化疗或其他免疫抑制剂的预处理,清除患者体内异常克隆细胞、部分免疫细胞,将自体或异体造血干细胞移植给受体,使患者重建正常造血和免疫功能,从而达到治疗目的的一种治疗手段,是目前治疗恶性血液病、实体瘤最有效方法。近30年科学进展不仅加强了对再生障碍性贫血发病基理的认识,而且,随着预处理方案的改进,移植物抗宿主反应的预防和支持治疗的改善, 干细胞移植治疗再生障碍性贫血的疗效正在逐年提高,患者的生存质量也在不断提高。但是,基因配型相符造血干细胞来源的有限性仍局限干细胞移植治疗的大范围应用。根据再生障碍性贫血患者个体差异选择适当处理方案仍是很具有挑战性的课题。