3 　Apelin 在心力衰竭发生发展过程中的生物学效应及其作用机制

3. 1 　增加心肌收缩力

Szokodi 等^{[8 ]}研究发现,离体的大鼠心脏中注入Apelin(0. 01～10 nmol/ L) 可诱导心脏的正性肌力作用且呈剂量依赖性。其作用时相独特—起效缓慢但作用持久(可达数分钟乃至数小时) ,明显有别于经典的β2 肾上腺素样变力效应,后者起效迅速但持续时间很短。特异性AT - 1 受体拮抗剂CV -11947 ,ETA/ ETB 内皮素受体拮抗剂,α和β肾上腺素受体阻断剂以及NOS 抑制剂对Apelin 的变力效应均无影响。这说明在心脏内Apelin 是通过结合并活化其自身特异性受体而发挥作用的,并不是依赖内源性血管紧张素Ⅱ、内皮素、儿茶酚胺或NO 的释放。同时,在Apelin 存在条件下,前负荷诱导的dp/ dtmax 也显著提高。用磷酸激酶C(PLC) 抑制剂U - 73122 ,蛋白激酶C ( PKC) 抑制剂staurosporine和GF - 109203X ,Na + - H+ 交换体(NHE) 选择抑制剂Zoniporide 以及反式Na + - Ca2 + 交换体(NCX)抑制剂KB - R7943 均可显著削弱Apelin 诱导的这种正性肌力作用,提示Apelin 增强心肌收缩力可能依赖于PLC - PKC 途径的活化及肌膜NHE和NCX的参与。

在活体心脏中,Ashley 等^{[9 ]}发现,在快速Apelin注入人模型中(20 min 后) 发现左室舒张面积、左室舒张末容积、射血分数都有所下降趋势,这可能与Apelin 扩张静脉从而降低左室的前负荷有关。但收缩末压和单位容积比、收缩末压和每搏量比、左室收缩末压与左室收缩末压升高最大速率比都有增加;在没有容量改变情况下,Apelin 能增加心肌收缩力、射血分数。在慢性Apelin 注入模型中,心室收缩的速率、心输出量都有明显的增加。

3. 2 　扩张血管降低血压降低心脏负荷

Tatemoto 等^{[10 ]}发现以10 nmol/ kg 的剂量给予外源性Apelin - 12 、Apelin - 13 、和Apelin - 36 均可导致老鼠平均动脉压的下降及血浆NO 的增加,并且NOS(一氧化氮合酶) 抑制剂可以取消该效应,提示Apelin 可能通过eNOS 促进NO 生成进而降低血压。内源性Apelin 由血管内皮细胞产生、结合并活化邻近的APJ 受体,通过活化血管内皮细胞的内皮型一氧化氮合酶(eNOS) ,刺激NO 的产生和释放。研究表明NO - Ang Ⅱ的平衡是维持血压稳定的关键,两者失衡将导致血压升高^{[11 ]} 。NO 具有强大的舒张血管作用,可见Apelin 是通过促进NO 生成拮抗Ang Ⅱ的缩血管作用从而实现降压效应。

Cheng 等^{[12 ]}实验发现Apelin 呈剂量依赖性地降低大鼠平均动脉压(MAP) ,同时引起心率加快,但对主要反映静脉张力的循环系统平均充盈压(MCFP) 无影响。而经神经节阻断剂mecamyl -amine 预处理以消除神经反射调节影响的大鼠,同样剂量的Apelin 在降低MAP 的同时,能显著降低MCFP ,但不改变心率^{[12 ]} ,这说明Apelin 是一种内源性的动脉和静脉舒张剂,且降压效应可能伴随心动过速。但是也有相反的报道,如Katugam - pola等^{[13 ]}发现Apelin - 13 对剥去内皮的大隐静脉环具有强烈的收缩作用,因为在血管内皮上有APJ受体,由此推断Apelin 对血管平滑肌的直接效应可能是收缩而非扩张,但在有完整的内皮存在时,血管内皮细胞上的APJ 受体经自分泌形式激活,导致NO等扩血管物质的释放,从而拮抗和掩盖了Apelin 的直接缩血管效应,所以血管的有无内皮,离体和在体实验的不同可能导致了Apelin 对血管舒缩实验结果的差异。表明Apelin 的扩血管作用是内皮依赖性的。

3. 3 　抑制心肌细胞肥大

Szokodi 等^{[8 ]}报道在慢性心室压力超负荷所致的心肌肥厚模型中,Apelin mRNA 明显减少。机械牵拉是引起心肌肥厚的因素之一,牵拉心肌细胞12或24 h 后,心肌细胞的Apelin 和APJ mRNA 水平也显著减少^{[8 ]} 。据此可以推测Apelin 的水平与心肌肥大这一病理生理过程可能存在某种联系。国内实验^{[14 ]}观察到Ang Ⅱ可以使培养的乳鼠心肌细胞肥大,如表面积、直径和蛋白质含量等指标显著增加。然而,当Apelin - 13 (1 μmol/ L) 与Ang Ⅱ联合作用时,Ang Ⅱ的促肥大作用显著受到抑制。实验还观察到Ang Ⅱ组培养液中NO 的含量较对照组明显减少,但是联合使用Apelin - 13 后,培养液中NO含量明显增加,并且相关性分析显示培养液中NO含量与心肌细胞的表面积、直径、蛋白含量均呈负相关,说明Apelin 抑制心肌细胞肥大可能与NO 增加有关。与国内实验一致,国内外类似研究也表明NO 有抗心肌肥大效应^{[15 ]} ,故推测Apelin - APJ 受体可能通过激活心肌细胞中的eNOS、促进NO 的生成,进而抑制Ang Ⅱ的促心肌细胞肥大作用。