3.2 巨噬细胞介导纤维化过程

虫卵沉积肝脏之后促进Th2 介导的免疫反应，同时伴随虫卵肉芽肿周围替代性活化的巨噬细胞数量大量增加，表明巨噬细胞与肉芽肿反应有密切联系。其具体反应过程如图1。一方面巨噬细胞在IFN-γ、IL-12、TNF-α等一些炎性分子刺激下向经典活化的巨噬细胞分化，同时表达诱导型NO 合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOs），L- 精氨酸在iNOs催化下生成羟基L- 精氨酸，羟基L- 精氨酸继而分解为NO和瓜氨酸。另一方面巨噬细胞在IL-4、IL-13 刺激下向替代性活化的巨噬细胞分化，同时表达精氨酸酶，L- 精氨酸在精氨酸酶催化下生成L- 鸟氨酸，在氨基转移酶作用下鸟氨酸转化为脯氨酸，脯氨酸参与胶原的合成，进而导致纤维化。其中精氨酸酶参加反应后降解为羟基L- 精氨酸^［5］。

3.3 巨噬细胞分泌因子生物学功能

不同途径活化的巨噬细胞在虫卵病理反应中起着不同的生物学功能。经典活化的巨噬细胞可以分泌多种促炎
症性细胞因子，如IL-1、IL-6 和TNF 等，还可以分泌IL-12。由经典活化的巨噬细胞分泌产生的NO 在维持自身免疫平衡中起重要作用。研究表明由活化的Th1 产生的IFN-γ对诱导NO 的产生是必须的，Th2 细胞因子IL-4 则可抑制NO 产生，而NO 又可反馈调节Th1 细胞的增殖，从而维持Th1 /Th2 免疫平衡。而替代性活化的巨噬细胞有抑制免疫应答的作用，在许多情况下抑制T 细胞的增殖^［18］。一些研究认为替代性活化的巨噬细胞能够增强Th2 细胞分化。但是，近期研究表明其重要作用是抑制Th1 型反应，而并非促进Th2 型反应或促进Th2 细胞增殖^［19］。更重要的是，由替代性活化的巨噬细胞介导的脯氨酸的生物合成，促进胶原生成，是导致虫卵肉芽肿和组织纤维化的直接原因。另外，由替代性活化的巨噬细胞表达的分子Fizz 1（found in inflammatory zone 1）非常吸引人关注，它可能参与纤维化过程^［20］。近期研究表明Fizz 1 介导成纤维细胞分化并且促进α- 平滑肌蛋白和胶原合成。原位杂交显示在人工诱导的肺肿瘤纤维中，Fizz 1 高度表达。同时Fizz 1 还有抗细胞调亡作用，并发现在纤维化发展的组织中表达。这进一步证明了Fizz 1 参与肝脏纤维化反应的假说^［21］。

综上所述，巨噬细胞直接导致纤维化形成，并且相关分泌因子调节免疫反应。L- 精氨酸作为巨噬细胞的关键底物迅速被耗尽，这就对同样需要L- 精氨酸才能活化的B、T 细胞起到抑制其活化的作用，从而间接地抑制了炎症反应。因此，巨噬细胞在虫卵肉芽肿反应中可能起到双重作用，即作为初始的炎症细胞促进肉芽肿形成；在其后的慢性感染中，间接抑制其他免疫细胞起到抗炎作用而达到控制减小肉芽肿体积。

4 结语

血吸虫是严重危害人类健康乃至生命的病原体之一。研究表明宿主感染血吸虫后，可通过建立一个Th 细胞反
应的平衡作用来特定控制虫卵肉芽肿的发展，消弱急性反应，并将慢性感染中的纤维化水平降至最低。同时，有关的化学药物的发展对于治疗血吸虫病非常有效^［22］。这些大大增强了我们抗击血吸虫的决心。然而，对于血吸虫病仍然面临很多挑战。如血吸虫生物学性质及其介导免疫机制的认识仍然不足，以至目前仍没有有效的血吸虫疫苗。近些年，对于血吸虫的研究已深入到分子生物学水平，包括转录子、基因组和蛋白质组研究^［23］。未来，也将着重于血吸虫功能基因组学和功能蛋白质组学的深入研究，获取更多的信息资源，这对于进一步阐明抗血吸虫感染的免疫机制和发现新型疫苗抗原起到巨大的推动作用。