六、预防应激性溃疡的用药

预防应激性溃疡的药物中，H2RA目前最常用，而抗酸药物现在临床较少用。美国早期的一次全国调查显示，预防SU最常用的药物依次为，雷尼督丁31％，法莫替丁24％，硫糖铝24%，西咪替丁12%，PPIs9％。2004年美国ICU的调查显示H2RA仍为一线用药，约占63.9%，随之为PPIs23.1%，硫糖铝为12.2%。西班牙多中心ICU呼吸机相关肺炎预防的调查显示，所有的病人均接受预防SU的药物治疗，H2RA药物最常用占56％，PPIs约占23％，硫糖铝最少，仅占11％。尽管只有少数的有限文献支持PPIs预防SU相对于H2RA的优越性，但调查显示PPIs在危重病人预防SU中的比率有所升高，可以作为一线用药。

H2RA除有较强的抑制胃酸分泌作用外，还能抑制胃蛋白酶的分泌。对H2RA预防SU的机制有另外一种解释，即免疫调节。H2RA通过增加白介素2及增强自然杀伤细胞的活性来降低抑制性T淋巴细牲的活性，这在SU预防中可能主要作用，但免疫调节对应激性溃疡发展的确切影响尚不清楚。而不同的H2RA对于SU的影响，一项关于H2RA预防脑卒中SU的Meta分析显示雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁三者在给药方式一致前提下，无统计学差异。H2RA在危重病人预防SU时，一般采用静脉注射，而间歇弹丸注射和持续性静脉推注二种方法对药物的疗效和副反应均有影响。持续静脉推注更有利于背内pH＞4，但没有研究表明二者的安全性、SU的发生率、溃疡愈合与复发等差异。H2RA的副作用主要与其较高的峰值浓度有关，而持续性静脉推注在维持治疗范围的稳定血药浓度能降低上述副作用。

PPIs通过抑制H+ -K+ -ATP酶的生物活性，抑制胃酸的分泌。其抑酸强度超过H2RA，可更理想持久地控制pH值。在健康的成人，单剂量注入PPIs，其24小时内胃内pH≥5。 但PPI预防SU的理想用量仍未明确，据研究，大部分ICU的病人口服奥美拉唑40mg/d，其胃pH>4。Laterre等最近报道，给予SU的高危病人一次静脉注射奥美拉唑40 mg与首次静脉注射奥美拉唑80mg（此后8mg/h维持），在12h内对控制胃液pH在4-6同样有效，但前一种方法pH波动更大，只有用后一种方法能使所有的高危病人24h的胃液pH维持在6以上。静脉注射奥美拉唑40ng2次/d与首次静脉注射奥美拉唑80mg（8mg/h维持）对SU的防治效果一样。目前尚未见到PPI用于儿童SU的报道。尽管奥美拉唑预防SU是安全和有效的，但仍有学者不主张口服奥美拉唑预防SU，因为药物的相互作用，如它可以通过抑制肝脏的氧化作用，而延缓某些药物的代谢，如安定、华法令、苯妥英纳。

硫糖铝既不能限制胃酸的分泌，也不能中和胃酸，其可以防止胃酸对粘膜的损害，同时可以通过促进PGE2的增加粘膜的防御机制。尽管meta分析显示，硫糖铝有着和其他药物一样的预防SU价值，同时具有不需要进入血液的优点，但由于硫糖铝等粘膜保护剂可以影响药物的吸收，如一些H2RA，限制其临床一线的使用，同时有文献报道在慢性肾衰的病人使用硫糖铝出现铝中毒的报道。前列腺素可以通过保护胃膜和降低胃酸的分泌来预防SU，目前在ICU有关其预防SU的研究很少，其一个重要的副作用即腹泻，文献报道其发生率可达20%。

目前常用预防SU的药物有：奥美拉唑20mg，每日1次；H2RA：法莫替丁20mg，每日2次；雷尼替丁150mg，每日2次；西咪替丁400mg，每日2次。由于H2RA抑酸效果肯定和相对安全，而PPIs较昂贵，大多数医师更原选择H2RA预防SU。在临床上对于预防SU的用药可以灵活掌握，如对于严重创伤等高危人群应在疾病发生后立即予以静脉内注入PPIs，使其胃内pH迅速升至4以上，以降低SU的发生。胃黏膜保护剂如硫糖铝、铝碳酸美、前列腺素等用药时间不少于2周。而抗酸剂目前在预防SU中很少使用，如使用，其剂量尽可能根据胃内pH调整，使其>4。

大多数作者赞成用药期间应常规监测pH，但尚无资料表明根据pH调整用药剂量比用标准剂量能更有效地预防SU。同时需加强支持疗法，如病情许可，鼓励早期进食，以中和胃酸，增加胃肠粘膜屏障功能，另外如有低蛋白血症、电解质和酸硷平衡紊乱时，应及时补充与调整。

七、应激性溃疡预防与医院获得性肺炎

在预防应激性溃疡的研究中，目前令人感兴趣的是：以提高胃液pH为目的来预防SU是否有可能导致医院获得性肺炎（HAP）发生。而在危重病人的研究中，更多的是关注预防SU对呼吸机相关性肺炎（VAP）的影响。有学者认为上述治疗可导致NP发生率增高的危险性，与之相关的死亡率高达70%，接受机械通气的病人更易并发。其出发点在于胃酸可杀灭摄入胃内的细菌，在酸性环境下，只有幽门螺杆茵可以生存下来。用制酸剂后胃液pH＞4，这时胃腔内革兰阴性菌可大量生长，ICU病人，即使已行气管插管，也经常有胃内容物反流或吸入，导致HAP。

对制酸剂是否导致NP发生率增高尚有争议，Messori等的一项荟萃分析中，共有1825例病人分别用硫糖铝、雷尼替丁，结果雷尼替丁组的HAP发生率显著高于硫糖铝组。但也有学者认为减少胃内酸度可致胃内细菌过生长，但不一定使呼吸道细菌过生长。随机的多中心临床研究表明预防SU的药物或抗生素清除胃内细菌后，对于HAP的发生率并物影响。PPI引起HAP发病率增高的报道较少。

对于预防应激性溃疡是否对HAP发生率有影响的研究，多关注于药物的使用可能使细菌移位定植方面，目前仍有争议。即使制酸剂提高胃液pH可能对HAP的发生产生不利影响，但由于pH的升高只是HAP众多病因中的一个，其作用有限。因此，需要进一步阐明HAP的发生率和预防SU的有效性，同时通过提高机体的防御机制，来研究HAP是否能预防。（中山大学第二附属医院 黄子通）