癌症药物：多靶点药物开发面临挑战

随着基因组学和靶向治疗时代的来临，癌症药物的研发再次复兴。赫赛汀(Herceptin)和格列卫（Gleevec）就是单基因突变治疗药物的典范。在过去的1~2年里，许多癌症药物在Ⅲ期研究中遭遇失败，其中包括巨型“重磅炸弹”级药物阿瓦斯汀（Avastin）和索坦（Sutent）在多种常见肿瘤治疗试验中的失败。所有这些都显示，大多数癌症都是多因素的、由多个基因和通路同时异常引起的，如何进行多靶点药物开发将会面临新的挑战。不管怎样，2011年将会有4~5种癌症药物会取得突破性进展，当然离不开癌症的靶向治疗。

赛诺菲-安万特的Iniparib（一种具有PARP抑制活性的小分子）为首个治疗转移性三阴乳腺癌(占乳腺癌发病的15%~20%)药物。Iniparib靶向作用于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)，修复损伤的DNA，从而发挥治疗作用。Iniparib与标准化疗药物联合使用可以使患者整体存活率延长至12.3个月，比化疗药物组延长5个月。

百时美施贵宝的单克隆抗体易普利姆玛（Ipilimumab）有望成为恶性或者晚期黑素瘤一线治疗药物。黑素瘤是一种致死性的癌症。Ipilimumab通过阻断T细胞表面的特殊分子增加机体免疫反应，通过改善免疫系统发挥对抗癌症的作用，是首个具有改善3期或者4期黑素瘤存活率的药物。Ⅲ期试验显示，服用Ipilimumab的黑素瘤患者，2年存活率为23%，而标准治疗仅有14%。不过美国食品药品管理局（FDA）决定把Ipilimumab的批准时期延迟到今年3月份。

美国SeattleGenetics公司的抗体药物共轭体SGN-30(brentuximabvedotin)是为治疗罕见淋巴瘤而开发的。

预计FDA将会批准此药作为罕见病药物用于治疗霍奇金病和间变性大细胞淋巴瘤。Ⅱ期研究显示，45名霍奇金病患者中有11名症状整体有所缓解，6名局部缓解。基于正面的研究结果，SeattleGenetics公司计划在今年上半年与Millennium制药公司合作就该药的治疗霍奇金病和间变性大细胞淋巴瘤两种适应证提出生物制品许可证申请（BLA）。

美国Exelixis公司正在开发的一种骨癌药物XL-184具有罕见的治疗效果。XL-184可以通过切断血液供应和阻断刺激肿瘤生长的MET蛋白两种途径作用于癌症。对前列腺癌患者的Ⅱ期研究显示，20名发生骨转移的患者中有19名损害缩小或者消失。马萨诸塞州总医院的前列腺癌专家MatthewR.Smith博士说：“还没有其他药物具有如此好的疗效。”这些研究结果也许会让葛兰素史克和百时美施贵宝抱憾，Exelixis公司正是从这两家公司获得的该药物。

在全球所有常见癌症中，肺癌是最亟需治疗的一种，主要是由于肺癌具有很高的死亡率。非小细胞肺癌(NSCL)占所有肺癌的85%，虽然此类型的肺癌增长相对缓慢，但因发现时往往已较晚或者不能手术而致死率较高。NSCL治疗后的平均存活时间仅为1年。

NSCL患者发病原因可能是两个基因突变如表皮生长因子受体（EFGR）和KRAS基因突变，以及其他分子通路发生改变。目前有三种处于晚期的NSCL药物最具前景。

辉瑞的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克里唑蒂尼（Crizotinib）是一种靶向治疗的晚期药物，其研究结果引起研究者和医生不小的轰动。Crizotinib可阻断ALK基因(NSCL一型中的发病单因素)表达。Crizotinib的Ⅱ期研究结果显示，82名受试患者中有72人的肿瘤缩小或者稳定，具有很好的疗效，而且部分患者的疾病无进展时间超过15个月。不过NSCL患者中只有2%~7%属于ALK突变型，在美国也就有大约10000名患者，通常是不吸烟的年轻人。Crizotinib及由辉瑞与雅培联合开发的附带诊断测试产品将会在今年向FDA提交新药上市申请，为患者的个体化用药创造条件。

勃林格殷格翰的阿法替尼（Tovok，afatinib)虽是短效药物，但却是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后肺癌患者的药物。Ⅱb/Ⅲ期试验结果显示，585名晚期EFGR和KRAS基因突变的NSCL患者服用afatinib后无进展生存期比安慰剂延长，分别为3.3个月和1.1个月；不过整体存活率却分别为10.8个月和12个月，这一相互矛盾的结果也遭到多方的质疑。因此，勃林格殷格翰目前正在对Tovok治疗EGFR突变亚群患者进行两项Ⅲ期试验。

英克隆公司（已被礼来收购）的治疗晚期NSCL新药Necitumumab目前处于Ⅲ期试验阶段，现由礼来和百时美施贵宝共同进行开发，有可能会从起初的治疗NSCL发展到增加适应证开发中，并有望于2015年上市。