3．新型靶向药物

（1)内皮素受体拮抗剂

内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是有效的内源性血管收缩剂和平滑肌细胞促分裂素，可以使肺血管收缩和过渡增生引起肺动脉高压。ET-1的作用由ETA和ETB受体介导。

波生坦(Bosentan)是一种非选择性的内皮素受体拮抗剂，可竞争性地抑制ET-1与ET-A受体和ET-B受体的结合，从而阻断ET-1的作 用。波生坦可明显改善6min步行距离和血流动力学，并延长生存时间。适用于WHO功能分级II_IV级特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关性肺动脉高压 和结缔组织病相关性肺动脉高压患者的治疗。

由于波生坦有潜在肝损害的不良反应，因此建议治疗期间至少每月监测1次肝功能。如转氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以继续用药观察；3-5倍之 间，可以减半剂量继续使用或暂停用药，每2周监测1次肝功能，待转氨酶恢复正常后再次使用；5-8倍之间，暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复 正常后可考虑再次用药，达8倍以上时，需要停止使用，不再考虑重新用药。

目前在欧洲和美国已经上市选择性ETA受体拮抗剂，西他生坦和安贝生坦，初步临床研究显示对肺动脉高压患者安全有效，长期疗效有对于进一步研究。

（2）前列环素及结构类似物

最早上市的肺动脉高压治疗药物是FLOLAN，就是内源性前列环素（epoprostenol），至今为止仍然是心功能IV级患者首选治疗方法，但是我国目前没有上市。另外，此药价格昂贵，使用复杂，不良反应较多。

吸入伊洛前列素（llalprost)与内源性前列环素结构类似，化学性质稳定，半衰期较短。多项临床试验包括AIR研究证实，伊洛前列素可以安全 有效的治疗中重度肺动脉高压，短期内应用可改善6min步行距离，血流动力学参数和生存时间。2004年被美国FDA批准用于治疗WHO功能分级III- IV级的肺动脉高压患者。该药于2006年3月在我国上市。由于肺泡内小动脉与终末细支气管和肺泡解剖关系毗邻，伊洛前列素吸入后首先沉积在肺泡表面，使 紧邻肺泡的小肺动脉、微动脉平滑肌和毛细血管前括约肌优先扩张，避免首过效应的影响而最大程度发挥药物的治疗作用。

伊洛前列素每次吸入的剂量应因人而异，具体需要急性肺血管扩张试验来评价。长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质 量。儿童患者依从性差，一般不使用此类药物。吸入伊洛前列素的常见不良反应有咳嗽、头痛、充血，个别可引起发热。另外在国外已经被批准上市前列环素类药物 还有曲前列环素、贝前列环素等。特别是曲前列环素，长期疗效比较获得国外医生的认可。

（3）磷酸二酯酶抑制剂

肺动脉高压患者肺动脉内皮受损，NO合成下降，补充NO是一理想靶向治疗方法，但是剂量控制很难操作，特别在国内暂时无法实现。

NO可直接激活可溶性鸟苷酸环化酶（cGMP)，而cGMP可激活cGMP激酶，使钾离子通道开放，抑制钙离子内流，使细胞内钙浓度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒张血管效应依赖于能够增加并维持血管平滑肌细胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依赖磷酸二酯酶5（PDE5），PDE-5抑制 剂可在这一环节阻止cGMP降解，增加cGMP的细胞内浓度，发挥其扩血管作用。同时PDE-5在肺血管平滑肌中高表达是应用选择性PDE5抑制剂治疗肺动脉高压的的分子基础。

目前已经上市的PDE5抑制剂有西地那非(Sildenafi1）和伐地那非等药物，其中西地那非在国外已经增加肺动脉高压的适应症，是一强力、高 选择性的PDE-5抑制剂，能改善肺动脉高压患者的运动耐量、功能分级及血流动力学。西地那非的不良反应有头痛、脸红、消化不良及鼻出血。

新型PDE-5抑制剂伐地那非在国内的临床试验中也表现出较好疗效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且价格较西地那非更为低廉， 但国际上对其研究较少，仅有小规模研究提示其可能对肺动脉高压患者有益；国内正在进行相关临床研究，初步结果显示安全有效。长期结果有待于进一步研究。

（4）联合治疗

上海远大心胸医院专家提出，根据已阐明的肺动脉高压发病机制，联合应用针对不同治疗靶点的药物，将成为肺动脉高压更为有效的治疗选择。一些药物如PDE抑制剂可以提高和延长其它药物如前列环素的作用。联合治疗的目的在于充分发挥各种药物的作用，最大程度降低不良反应的发生。目前的联合用药方案往往从伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意选择两种或三种联合，目前多数专家推荐PDE-5抑制剂和波生坦的联合，用于患者长期治疗。对于急性右心衰竭和严重心力衰竭的患者，可以考虑短期联合伊洛前列素和PDE-5抑制剂，但是注意，这个方案不适合长期应用。

4．其它新型靶向治疗方法

（l）基因治疗

McMurtry等研究发现，6例特发性肺动脉高压患者肺动脉survivin基因过度表达，吸入腺病毒携带的survivin突变体对野百合碱诱 导的肺动脉高压大鼠进行基因治疗，可降低肺血管阻力，右室肥大和肺动脉中膜肥厚。体内外实验表明，抑制surivivin可诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡，降低增殖，因此抑制肺动脉高压患者中survivin的不适当表达将成为靶向治疗肺动脉高压的的新策略。

（2）血管活性肠肽（Vasoactiveintestinalpeptide，VIP）

VIP最初是起神经递质作用的神经肽，现在认为它是有效的体肺循环血管扩张剂。Petkov等研究发现，特发性肺动脉高压病人血浆和肺组织中VIP 缺乏，这种激素的替代治疗可实质性的改善病人血流动力学参数和预后参数而没有不良反应。在研究的8例病人中，VIP能够降低肺动脉平均压、提高心输出量和 混合静脉血氧饱和度。因此VIP可能将成为靶向治疗特发性肺动脉高压的一种新型药物。

（3）PDE-lc抑制剂

在肺组织内主要的磷酸二酯酶同工酶是PDE-5。而PDE-1主要在大脑和血管平滑肌细胞中表达。Schermuly等研究发现，PDE-lc在缺氧型肺动脉高压大鼠肺动脉中的表达上调，与肺血管阻力增加相关联，PDE-lc抑制剂可抑制肺动脉血管平滑肌细胞增殖，从而为治疗肺动脉高压提供了新的靶点。

（4）抗癌药物

在20%-80%的肺血管疾病患者中可出现由内皮细胞增殖构成的丛样病变，研究发现在特发性肺动脉高压中77％的丛样病变是单克隆的，被特征化为 “微小肿瘤”，IPAH病人中内皮细胞单克隆增生，揭示新生物的形成可能与IPAH的发病机理有关，因此抗肿瘤药物，比如TK抑制剂等都成为肺动脉高压靶向治疗研究的热点。

二、展望

上海远大心胸医院专家强调，肺动脉高压发病机制研究进展，可以帮助我们发现更多的肺动脉高压治疗靶点，从而有机会制定更有效的靶向治疗方案。因此，积极开展相关基础病理研究是战胜肺动脉高压的根本。