韩瑞发,尚芝群,牛远杰

自从20 世纪40 年代Huggins 确立了剥夺雄激素治疗前列腺癌和转移癌以来,剥夺雄激素疗法已经成为治疗前列腺癌和转移癌的有效经典方法[1 ] 。然而,这一经典疗法并非对所有前列腺癌患者都有效。因为在临床实践中发现几乎所有剥夺雄激素治疗的患者最终都将发展成雄激素非依赖性前列腺癌。因此,雄激素非依赖性前列腺癌不仅是目前临床治疗的难点,也是基础与临床研究的热点问题。阐明雄激素非依赖性前列腺癌为什么在缺乏雄激素或受体的环境下或通过多种适应性生存途径如低水平雄激素高敏感性通路、泛宿主性受体、非雄激素通路、共活化物和共阻遏物、旁路通路、雄激素受体(androgen receptor ,AR ) 的基因扩增、AR 基因的突变、共调节因子、无配体雄激素受体的独立活化、肿瘤干细胞以及前列腺特异性抗原(prostate specificantigen ,PSA) 参与非依赖型前列腺癌发生机制的研究取得了许多新的进展,产生了许多新概念、新理论和新的研究成果。有鉴于此,本文就有关雄激素非依赖型前列腺癌发生的相关机制综述于下。

1 　低水平雄激素高敏感性通路

由于雄性激素在极低水平的条件下仍能促进前列腺癌细胞的增长并消除雄激素阻断所带来的影响[2 ] ,因此,它不属于经典意义上的雄激素非依赖性前列腺癌,但它对去势手术不产生激素依赖性抑制效应。这类病人在剥夺雄激素治疗后,前列腺癌细胞仍继续快速分化与增殖,其临床治疗反应与雄激素非依赖性前列腺癌的结果相似。研究发现,这种低水平雄激素高敏感性的激素通路可以解释对去势手术不产生激素依赖性抑制效应的以下几种机制:

(1) 雄激素受体的表达增加,与雄激素配体的结合能力增强,雄激素受体的表达在激素难治性前列腺癌比激素依赖型肿瘤内明显增高,雄激素受体产生的增加可能是由于基因突变,继发基因扩增或通过雄性激素耗尽环境中的选择性适应。Chen 等人发现AR 基因在由雄激素依赖性向非依赖性的进展中显示出表达上调。进一步研究表明,雄激素非依赖性细胞生长所需的雄激素水平与雄激素依赖性前列腺癌细胞相比低80 %[3 ] 。这提示,对低水平雄激素高敏感性激素通路的前列腺癌患者来说,手术剥夺雄激素治疗是无效的; (2) 雄激素受体对雄激素敏感性的增加。Gregory 等发现在前列腺癌细胞株的LNCaP中有一种变异的雄激素受体,该受体有较高水平的表达,且稳定性增强,在复发性前列腺癌中激素受体的核定位增强,与双氢睾酮促前列腺癌细胞生长作用的敏感度增加相关。这是因为激素非依赖性细胞生长刺激所需的双氢睾酮的浓度与雄激素依赖的LNCaP 细胞生长所需的双氢睾酮浓度低4 个数量级[4 ] ; (3) 过敏感机制:是由前列腺癌细胞自身生产的雄激素的局部效应增加,这可能是出现双氢睾酮基因的转换率增加,使5α- 还原酶的活性增高有关。支持这一机制的证据包括: ①带有较高水平的5α- 还原酶活性族群应该有较高水平的前列腺癌增长率; ②剥夺雄激素治疗后, 血清睾酮水平下降95 % ,但双氢睾酮浓度在前列腺组织中只减少60 %; ③在复发的前列腺癌中发现参与类固醇合成的基因过度表达[2 ] 。

2 　泛宿主性受体

雄激素受体只有与睾酮或双氢睾酮结合后才被激活,但激素受体的特异性已被基因突变所扩大。研究发现,大多数受体基因突变都集中在配体结合域。这些突变允许雄激素受体被出现在循环中剥夺雄激素物质的非雄性类固醇分子所激活。这种激素受体突变在激素非依赖性前列腺癌中更为显著,也是剥夺雄激素药物戒断综合征形成的基础; 其中10 %～30 %的病人在长期应用剥夺雄激素药物治疗后,随着停用剥夺雄激素药物治疗而使疾病对激素药物治疗的敏感性回归。反之,如果长期应用剥夺雄激素药物治疗后,大约有25 %的雄激素依赖的前列腺癌患者转化为雄激素非依赖性前列腺癌,这也是为什么推荐间歇内分泌治疗( IHT) 的依据[5 ] 。

3 　非雄性激素通路

非雄性激素通路是通过配体依赖性的非甾体分子或不依赖配体而激活雄激素受体的下游信号来激活雄激素受体。因此,尽管雄激素受体机制依然活跃,但前列腺癌细胞的增长和扩散已不再受雄性激素的控制,这种型的激活被称为非雄性激素激活[6 - 8 ] 。被活化的生长因子包括胰岛素样生长因子、角质细胞生长因子、表皮生长因子、白介素- 6和白介素- 8 , 已显示有直接磷酸化和激活雄激素受体的作用。其中在对非雄性激素依赖性前列腺癌及其癌细胞转移的信号途径中发现酪氨酸激酶和成簇黏附激酶(focal adhesion kinase , FAK) 与IL - 8 诱导的信号途径有关。酪氨酸激酶和FAK的药理学和基因水平的抑制剂能够阻碍IL - 8 诱导癌细胞转移,其中只有酪氨酸激酶的抑制剂可以抑制雄激素非依赖型前列腺癌的进展。这表明雄激素非依赖型前列腺癌的生长和癌细胞的转移依赖于酪氨酸激酶的活性,同时癌细胞的转移也需要活化的FAK的参与。近年的研究表明, IL - 8 诱导雄激素非依赖型前列腺癌的生长和癌细胞的转移,至少部分归因于雄激素受体的激活作用,包括: (1) 一种雄激素受体活性抑制剂可以减少细胞的增殖; (2) IL - 8 可以增加雄激素受体转化的可能性; (3) 染色质免疫沉淀作用的实验结果表明,应用IL - 8 的治疗后,雄激素受体可以恢复为前列腺癌特异性抗原启动子,从而促进前列腺癌的生长[9 ] 。