为了确定是否白介素- 6 在前列腺癌由雄激素依赖性向非激素依赖性转换中起重要作用,LaurenWallner 等建立了雄性激素依赖性lucap - 35 人前列腺癌细胞移植瘤模型,在对阉割小鼠体内应用抗体(cnt0328 ) 阻止白介素- 6 活性的实验研究中发现,白介素- 6 可以抑制肿瘤的生长和延长小鼠的生存时间。在研究白介素- 6 由雄激素依赖性向激素非依赖性抑制的转换的体外和体内实验中发现,肿瘤细胞取自同种治疗动物皆转为非激素依赖,而肿瘤细胞通过抗白介素- 6 抗体处理过的小鼠移植瘤,其抑制效应仍表现为雄激素依赖性。这提示,白介素- 6 在雄性激素非依赖性前列腺癌发生上起着一定作用[10 ] 。虽然AR 在雄性激素非依赖性和雄性激素依赖型肿瘤之间没有任何差别,但白介素- 6 抑制物能促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖并阻断去势所诱导的组蛋白乙酰基转移酶P300 及CBP 的表达。这些数据表明,白细胞介素- 6 在雄性激素非依赖型前列腺癌发展中的作用是通过上调P300 和CBP 实现的[11 ] 。在以细胞为基础的前列腺癌进展模型中,Scott ,M 等人研究了5’NTD 的TAU5域对调解AR 转录活性中的作用。AR 置换和gal4启动子圈合实验中发现了ARTAU5 的分支功能。在雄性激素依赖型前列腺癌细胞抑制配体依赖性AR活性研究中发现,可同时提高雄激素依赖性(andro2gen dependence ,AD) 和雄激素非依赖性(androgen in2dependence ,AI) 前列腺癌细胞中不依赖配体的AR的活性。分子剖析tau5 显示wxxlf 碱基序列为其提高不依赖配体AR 活性的功能负责。从理论上说,wxxlf 序列并不依赖于调节不依赖配体的AR 活性的AR 配体结合域内的相互作用。相反,wxxlf 序列是一个自主式激活域。这些数据表明,配体依赖性和不依赖配体AR 的活化机制被确定在AR tau5 域内,并以wxxlf 基因序列为主要激活的基因序列[12 ] 。非雄性激素通路的激活作用揭示了肿瘤微环境中潜在的去势后非雄激素依赖性前列腺癌发展过程中相互作用。Paget 认识到了“肥沃土壤”对于转移癌的成功生长是必要的。许多因素促成了雄性激素依赖性和非依赖的前列腺癌在骨骼中的生长。前列腺癌的细胞与骨髓基质细胞、成骨细胞、和破骨细胞间的相互作用,导致多种细胞因子的释放和活化,使雄性激素依赖的向非依赖性前列腺癌细胞转变化[13 ] 。

4 　共活化物和共阻遏物

共活化物和共阻遏物参与调节雄激素受体驱动的转录已经被确定。它们的功能是作为雄激素受体和一般转录机制之间的信号调节物共活化物和共阻遏物之间平衡的改变而影响雄激素受体的活化。在雄激素非依赖性前列腺癌中已经出现了共活化物水平的增加[14 ] 。共活化物蛋白质已证明可以提高雄激素受体的活性以替代配体,使受体对较低水平的天然的和非天然的配体敏感性增强,并允许在无雄性激素配体的情况下激活雄激素受体[15 ] 。

5 　旁路通路

雄激素受体途径可以是完全的旁路途径介导的,也可以是非依赖于配体介导的或非配体介导的雄激素受体激活。最为人知的旁路机制包括凋亡机制,在雄激素非依赖性前列腺癌细胞,雄激素受体的活化刺激细胞增殖和雄激素的缺乏会导致这些细胞的凋亡。研究证明在雄激素非依赖性前列腺癌细胞中频繁发生抗凋亡分子的上调现象。肿瘤抑制基因磷酸酶的灭活和带有激活的Akt 的张力蛋白同系物是雄激素缺乏环境中雄激素非依赖性前列腺癌细胞逃避凋亡的一个方法。另一种旁路途径是前列腺癌细胞的神经内分泌分化。神经内分泌( neuroen2docrine ,NE) 细胞有一个低增殖率,这种现象在雄激素难治性前列腺癌中更为普遍。NE 细胞还能分泌神经肽,如羟色胺与蛙皮素,它可以促进其周边癌细胞的增殖,使这些癌细胞在低雄性激素环境中也能增殖和发展[16 ] 。

6 　PSA 与雄激素非依赖性前列腺癌

PSA 是一种由前列腺泡上皮细胞产生的具有组织特异性糖蛋白,由234 个氨基酸和4 个糖类分子侧链组成,分子量34 000 u。目前,有关PSA 在激素非依赖性前列腺癌发生和进展中的作用尚存在争论。研究发现,PSA 在前列腺癌原发病变组织中呈现阳性表达,并且其表达的强弱与肿瘤临床分期和肿瘤细胞分级为正相关关系[17 ] 。支持PSA 参与雄激素非依赖性前列腺癌发生的依据包括在应用氟他氨进行治疗的敏感期,前列腺癌组织内PSA 的表达显著降低;当激素非依赖性前列腺癌发生后,尽管仍然继续剥夺雄激素治疗,前列腺癌组织内的PSA 表达水平再一次显著增高,甚至超过了剥夺雄激素治疗前的表达水平。从上述意义上讲,前列腺组织内的PSA 表达水平与血清中检测到PSA 的水平相符。然而,有研究者片面地将PSA 表达水平的增高归因于雄激素受体信号系统的激活。固然,PSA 是雄激素受体的靶基因,然而除了雄性激素受体以外,PSA基因的表达还受到糖皮质激素[18 ] 、孕激素作用和Ets 转录因子等因素的调节。最新的研究表明,PSA有促进激素非依赖性前列腺癌细胞增殖和抑制凋亡的作用,说明PSA 可能参与了激素非依赖性前列腺癌的形成。

7 　前列腺癌干细胞

自从Isaacs 和Coffey 首次提出前列腺干细胞(prostate stem cells ,PSCs) 的概念以来,到目前为止已有0. 1 %的前列腺癌细胞被证实是前列腺癌干细胞。由于PSCs 是雄激素非依赖性的,因此我们可以推测雄激素非依赖型细胞来自于它。Collins 等研究发现具有高度增殖潜能的人前列腺癌细胞亚群对雄性激素受体的反应为阴性,这个种群也具有正常人前列腺干细胞抗原全部特征,因此它可能是PSCs。虽然这些细胞在整个肿瘤中只占有极少数,但它们不会受剥夺雄激素疗法的影响,这些干细胞分化成雄激素依赖型和非依赖型的细胞,不断的补给肿瘤细胞的数目,导致了雄性激素非依赖性前列腺癌患者体内雄激素受体表型异质性的出现[19 - 20 ] 。有鉴于此,前列腺癌干细胞的出现很可能是雄激素非依赖性前列腺癌发生的又一个潜在的机制。

8 　问题与展望

雄激素非依赖型前列腺癌已成为临床难治性疾病。如果在治疗前对激素依赖的、非依赖的或低水平雄激素高敏感性的激素通路的前列腺癌不能做出准确的判定,这不仅关系到去势手术、激素治疗的有效性,而且也将给病人的身心与经济带来沉重的负担。因此,去势手术或全激素阻断治疗前,如何简便、快捷的对其进行预测或建立分子预警系统,尚有待于基础与临床的深入研究与探索。雄激素非依赖性前列腺可能原于低水平雄激素高敏感激素通路或由长期剥夺雄激素治疗过程中诱导产生,事实上这部分病例对剥夺雄激素治疗是无效。间歇剥夺雄激素治疗虽能降低雄激素非依赖型前列腺癌的发生率并保持对剥夺激素治疗的敏感性,但间歇给药时间的确切治疗效果尚需大量的临床病例积累和循证医学验证。随着雄激素非依赖型前列腺癌发生、发展分子机制的认识与阐明,针对特殊细胞核受体抑制雄激素受体的转录活性[21 ] ,雄激素受体和各种信号转导通路的分子靶向抑制,降低雄激素受体蛋白的表达水平,抑制低雄性激素水平高敏感性和非雄性激素两个通路,有效控制激素抗前列腺癌的进展和恢复激素难治性病人的雄激素拮抗剂的敏感性[22 ] ,确定PSA 与雄激素非依赖性前列腺癌发生的分子调控机制以及对去势产生的抗药性研究,将导致一些已经明确的新方法和途径迅速被采纳。结合对肿瘤微环境的多靶点攻击和针对血管内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、肿瘤基质、免疫调节的治疗策略与分子靶向药物的研究与应用,人类将看到征服雄激素非依赖型前列腺癌的曙光。