2、治疗恶性腹水新的药理学途径:

(1)免疫疗法: Sartori等[ 3 ]报道, 41例恶性腹水患者接受腹腔内IFNa22b治疗。其中, 12 例腹水完全消退, 15 例腹水部分消退,总有效率为5916%。而对卵巢癌腹水患者,治疗有效率则达到75%。Stuart等[ 4 ]报道, 29 例难治性恶性腹水患者腹腔内注射TNF,总有效率为76%。其中, 16例腹水完全消退, 6例部分消退。可见副作用为发热、寒战、恶心、呕吐和疲乏,但均可忍受。近期Muc2Wierzgon等[ 5 ]报道, 14例进展期肿瘤患者腹腔内注射hrTNF2α, 8例腹水消失。hrTNF2α治疗对患者生存期无影响,然而却可明显提高患者生活质量。

( 2 )抗VEGF 治疗: Xu 等[ 6 ] 研究表明, 口服VEGF 受体抑制剂PTK787 50 mg/kg可抑制VEGF活性,降低血管通透性,进而抑制恶性腹水的形成。Hasumi等[ 7 ]的动物实验研究发现,内源性VEGF抑制剂可溶性FLT21的表达可抑制VEGF活性,控制癌性腹水产生以及抑制恶性肿瘤血管增殖。VEGF抗体中和VEGF,抑制其活性,可消退腹水[ 8 ] 。这些发现表明,抗VEGF或抗VEGF受体是治疗恶性腹水的一个有效措施。这为恶性腹水的临床治疗提供了潜在的、有前景的新策略。

(3)MMPS抑制剂: Beattie等[ 9 ]的研究结果表明,MMPS抑制剂可抑制恶性腹水的形成。23例恶性腹水患者,在腹腔穿刺放液后腹腔内注射MMPS抑制剂BB294, 5例腹水消失,未再复发,生存期达112 d。7例死亡,但腹水消退。在BB294治疗后24 h内出现恶心、呕吐,但均可忍受,未见急性腹膜反应发生。Macaulay等[ 10 ]的临床试验表明, 18例胸腔积液细胞学检查阳性的患者行胸腔内MMPS抑制剂BB294治疗后,所有患者呼吸困难明显改善, 16例胸水明显减少,其中7 例胸水完全消失。但Low等[ 11 ]研究则认为,尽管MMPS抑制剂BB294可抑制肿瘤细胞的生长,却不能抑制腹水的产生。这样,在MMPS抑制剂大量应用于临床之前,仍需进一步大规模的临床试验。

(4)肿瘤细胞疫苗:肿瘤细胞疫苗保留了其免疫原性, 可以诱导特异性免疫反应。应用现代技术对肿瘤细胞疫苗免疫原性进行一系列增强,由肿瘤细胞或由肿瘤细胞溶解产物加佐剂修饰肿瘤细胞,增强其免疫原性,较单纯肿瘤裂解物免疫效果要好[ 12, 13 ]。Schwaab等[ 14 ]用GM2CSF和自体肿瘤细胞疫苗皮下接种了22例进展期肾细胞癌患者,测量接种前后的迟发型超敏反应(DTH)变化,检测外周血CD4 + T细胞前体细胞、CD8 + T细胞前体细胞的比例变化,观察到T细胞前体细胞的比例增高,说明特异性T细胞的免疫功能增强, DTH的变化也反映了抗瘤免疫反应的增强。Huang等[ 13 ]在肝细胞癌鼠模型中,应用备好的Hepa126 细胞和OK2432及BCG作为佐剂的混合疫苗接种老鼠,结果疫苗组老鼠肿瘤生长缓慢,生存期延长,而对照组鼠则发展成为进展型肝癌,全部于90 d内死亡;另外还发现疫苗组鼠的脾脏分泌出的CD4 + T细胞介导的IFN2γ,显示出特异的CTL反应。

(5)热疗:癌性腹水患者多处于肿瘤晚期,病变范围较广,体质较差,对强力化疗耐受力差,而有效的局部治疗可起到较好的姑息治疗作用。单纯抽液注药癌性腹水的控制率只有30% ～50% ,且易反复,若配合热疗可提高腹水控制率。癌组织血管壁往往发育不全,加热时较正常组织更易产生热积聚或血栓形成。癌细胞对热耐受远低于正常细胞,肿瘤细胞致死温度为4215℃～4319℃,而正常细胞则为45℃[ 15217 ]。热疗可直接杀死癌细胞,也可通过破坏小血管结构与功能,影响癌细胞DNA的合成与修复、抑制细胞蛋白的合成与功能、改变细胞膜的结构与通透性、改变细胞内pH值、诱导细胞凋亡等机理促进细胞死亡。

三、结语

恶性腹水为终末期肿瘤的临床表现,其治疗方法很多,但对大多数患者而言,缓解症状仍为主要治疗目的。临床上常用治疗方法为利尿、腹腔穿刺放液、肿瘤本身常规治疗如外科手术、系统性化疗等,但疗效有限。然而,关于恶性腹水形成的病理生理机制的新观点, 包括免疫调节、VEGF 和MMPS,为恶性腹水的诊断和治疗带来了新途径。