2 工艺改进

2.1 莫西沙星

刘明亮等[2]对莫西沙星的合成工艺进行了以下改进：(1)文献中是用1在乙酐中脱水后经乙醚处理，直接和苄胺于1 8 0℃下搅拌反应，最后在乙酐中脱水得到2，改为在1脱水后先蒸除溶媒，不经分离直接和等当量的苄胺在二噁烷中室温搅拌反应，最后在乙酐中环合得2，收率由62.7％提高到91.8％；(2)文献制备3时是用2在乙二醇单乙醚中先后以Ru/C和Pd/C进行催化氢化，纯化后用LiAlH4还原，改为在THF中以单一的Pd/C催化氢化，无需纯化直接用LiAlH4还原得3，收率与文献相当；(3)将文献报道的3拆分后的萃取剂叔丁基甲基醚改为环己烷，收率由78.4％提高至89.4％；

(4)将文献报道的制备莫西沙星时用4与相应的母核羧酸直接缩合后经色谱柱纯化，改为用母核螯合物5与4缩合，最后水解得到莫西沙星。改进后的总收率为43.3％(图1)。

2.2 巴洛沙星

刘明亮等[3]首次报道了以γ-丁内酯为原料，依次经胺解、水解、与溴乙酸乙酯缩合、闭环、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄等8步反应制得3-甲胺基哌啶(6)的合成路线(总收率为11.5％)。6与螯合物5缩合后水解制得巴洛沙星(图2)。

上法中合成6的步骤多，总收率低，难以实现工业化。王道林等[4]和刘之恺等[5]以3-氨基吡啶经甲酰化、酰胺基还原和吡啶环还原、成盐4步反应制得6的二乙酸盐(总收率为32％[4])或6的二盐酸盐(总收率为44％[5])。袁胜群[6]以3-溴吡啶经与甲胺亲核取代和催化氢化2步反应制得6(总收率78％)(图3)。

2.3 普卢利沙星

陈德俊等[7]改进了普卢利沙星重要中间体7的合成工艺：(1)文献将9粗品先溶于乙酸乙酯，过滤，滤液蒸干后用正己烷重结晶，改为9粗品直接用石油醚重结晶，收率与文献相当；(2)将文献9氯代反应的溶剂正己烷改为石油醚，考虑到10不稳定，故反应完成后蒸除过量的磺酰氯，不经重结晶直接环合；马淑涛等[8]将文献报道的7依次与哌嗪和侧链4-溴甲基-5-甲基-1,3-二噁环戊烯-2-酮缩合后水解制备普卢利沙星，改为将后两者先制成侧链化合物，再与7水解成的酸直接缩合，避免繁琐的柱色谱处理，操作简便。

程春生等[9,10]对普卢利沙星的另一合成路线进行工艺改进时(图5)发现，反应温度是影响由11制备12的关键因素，通过考察确定–10～–4℃为最佳反应温度，收率由70％提高至91.5％，同时可避免副产物的生成。此外，14的后处理方法由硅胶柱色谱分离改为正己烷重结晶，收率由58％提高至95.2％。