我国氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展

www.yongyao.net　　2009-3-6 17:01:21　　来源：　　责任编辑：

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3 新氟喹诺酮类化合物的合成及其抗菌活性

3.1 5-位的改造

刘九雨等[11]将氨基引入加替沙星和莫西沙星的5-位，得到化合物15和16。活性测定结果表明，二者不仅体外具有广谱活性，小鼠口服后对腹腔感染肺炎链球菌03183、肠球菌02177和大肠埃希菌02125的作用也分别相当或优于先导物，值得进一步评价。

为进一步考察化合物15光学异构体的抗菌活性，刘明亮等[12]制得其R型和S型单一异构体，体外活性测定结果表明，其活性不受构型的影响。

3.2 7-位的改造刘明亮等[13]借鉴阿拉曲伐沙星(alatrafloxacin)的设计思路，在莫西沙星7-位侧链的氨基上引入不同的氨基酰基或二肽，以期发现体内活性较好的前药。但结果很不理想，得到的系列化合物17的体内外活性均不如莫西沙星。

妥舒沙星(tosuf loxa c in)的水溶性较差，临床用其对甲苯磺酸盐(水溶度为0.65mg/ml)。刘明亮等[1 4]合成了亮氨酰和缬氨酰妥舒沙星前药18。结果表明，18a和18b的水溶度分别为>35和>1 0mg /ml，优于对甲苯磺酸妥舒沙星。对小鼠腹腔感染肺炎链球菌9 7 9 8、金葡菌1 5口服给药的体内试验结果表明，对甲苯磺酸妥舒沙星、18a和18b的ED50分别为1.09和0.66mg/kg、0.44和0.66mg/kg、1.40和1.19mg/kg。由此可见，18a的体内活性相当于或者优于母药，具有潜在的开发价值。

王玉成等[15]设计合成了一系列7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-1-吡咯烷基)氟喹诺酮类化合物。体外活性测定结果表明，它们具有良好的抗G+菌活性，其中化合物19对4株G+耐药菌(2株MRSA，2株MRSE)表现突出，MIC为0.015～0.5mg/L，活性是加替沙星(MIC为0.125～16mg/L)的4～128倍；对铜绿假单胞菌03-5的MIC为0.008mg/L，是加替沙星的4倍，值得进一步评价。

陈胜昔等[16,17]制得了7-[(2S)-2-氨甲基-1-吡咯烷基]和7-[(2S)-2-羟甲基-4-氨基-1-吡咯烷基]氟喹诺酮类化合物20和21。体外活性测定结果表明，其抗菌活性总体上不如对照药加替沙星和环丙沙星。

Jiang等[18]设计合成了一系列7-位具有环丙胺取代基的7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙基)氟喹诺酮类化合物22。体外活性测定结果显示其对G+菌和G–菌的活性均低于对照药环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。

Dang等[19]设计合成了7-(3-氨基-4-肟基-1-哌啶基)和7-(3-肟基-4-氨基-1-哌啶基)两个系列的1,8-二氮杂萘氟喹诺酮类化合物23和24。体外活性测定结果表明，均具有优秀的抗G+菌活性，例如化合物23a(R1=R2=Me)和化合物24a(R1=R2=Me)对MSSA04-4、肺炎链球菌05-9和粪肠球菌03-4的MIC均<0.001μg/ml，活性是对照药吉米沙星(MIC均为0.004μg/ml)的4倍。

杨玉社等[20]设计合成了7-(3-氨甲基-3-取代-4-肟基-1-哌啶基)-1,8-二氮杂萘氟喹诺酮类化合物25。其中25a(R=CH3, R1=H, R2=苄基)对G+菌具有很好的活性，例如对肺炎链球菌(4株)的MIC90为0.008μg/ml，活性是吉米沙星(MIC90为0.25μg/ml)的32倍，而对金葡菌和肠球菌的活性与吉米沙星大体相当。

郭慧元等[21]设计合成了一系列新的7-(3-氨基-4-肟基-1-哌啶基)氟喹诺酮类化合物。活性测定结果表明，化合物26(R1=H, R2=Me)对MRSA0511、MRSE05-01、酿脓链球菌9119、粪肠球菌9427和肺炎链球菌9757的MIC分别为0.5、0.5、0.5、2和0.06μg/ml，而吉米沙星和巴洛沙星分别是2和2、2和2、4和16、4和32、0.125和1μg/ml，活性是吉米沙星的2～8倍、巴洛沙星的4～128倍。

基于7-位侧链与喹诺酮母核以碳-碳键相连的帕珠沙星和佳诺沙星(garonoxacin，T-3811)具有优良的抗菌活性，Zhang等[22]设计合成了一系列7-(取代氨甲基)氟喹诺酮类化合物，其中27(R=4-氯苯基或3-氯-4-氟苯基)对金葡菌26003、表葡菌26069和肺炎链球菌31002的活性优于帕珠沙星和洛美沙星，而对鲍氏志贺菌51313、肺炎克雷伯菌46101的活性稍弱于前二药物。

李英俊等[23]将具有杀菌和抗肿瘤活性的芳氧乙酸与环丙沙星缩合得到一系列7-(4-芳烷酰基-1-哌嗪基)环丙沙星类似物2 8。体外活性测定结果表明，大部分化合物对大肠埃希菌具有一定活性(MIC为0.312～20μg/ml)，但均弱于对照药环丙沙星和氧氟沙星。

凌波等[2 4]利用拼合原理，将酰胺基硫代异氰酸酯与诺氟沙星或环丙沙星缩合得到一系列7-(4-取代氨基硫代甲酰基-1-哌嗪基)诺氟沙星或环丙沙星衍生物29和30。体外活性测定结果表明，其中一些化合物对大肠埃希菌、枯草杆菌和变形杆菌的活性优于对照药诺氟沙星。

于慧杰等[25]设计合成了一系列噁唑烷酮取代的喹诺酮类化合物，均有较好的体外抗菌活性，如31对金葡菌26003和表葡菌26069的MIC分别是0.78和0.39μg/ml，活性与诺氟沙星基本相当，是利奈唑胺的4～8倍。对粪肠球菌32220的MIC为0.098μg/ml，是利奈唑胺(limezolid)的16倍、诺氟沙星的64倍。

3.3 8-位的改造刘九雨等[26]受佳诺沙星体外抗肺炎链球菌活性增强的启示，设计合成了8-二氟甲氧基莫西沙星类似物32。活性测定结果表明，32具有优秀的广谱活性，活性与莫西沙星相当。例如，小鼠腹腔感染肺炎链球菌29074、肠球菌031、大肠埃希菌0331和肺炎克雷伯菌033，口服本品(或莫西沙星)的ED50分别为4.80(5.30)、25.37(22.11)、9.85(10.55)和6.94(7.81)mg/kg。