李士颖¹,朱铁虹²

摘要: 胰岛素受体底物蛋白- 2 信号转导异常( 影响因素如:蛋白和脂类磷酸酶、脂源性细胞因子、过氧化物酶体增生物激活受体等) 、游离脂肪酸、胰淀素等均可导致胰岛素抑制内源性葡萄糖生成的能力减弱和肝糖原合成减少, 一旦高分泌量的胰岛素无法代偿, 即出现空腹血糖升高, 表现为胰岛素抵抗。减轻肝胰岛素抵抗,作为治疗2 型糖尿病是很有前景的。

肝脏胰岛素抵抗主要是指胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出(HGP)的能力下降,HGP 主要是由糖异生(GNG)和糖原分解(GL)两部分组成。GNG 是指非糖物质,如乳酸、烯丙醇、生糖氨基酸、甘油等合成葡萄糖; GL 是指动用储存在肝脏中的糖原提供葡萄糖。肝脏作为胰岛素作用的主要靶器官, 维持空腹状态下的内生性糖的产生和输出及进食后糖的吸收、利用和存储。近年来,对肝脏胰岛素抵抗机制的研究逐渐成为热点。

1 胰岛素受体底物蛋白- 2(IRS- 2)信号转导的影响

研究发现, IRS- 2 分布广泛,主要在肝脏和胰岛β细胞中表达,在胰岛素代谢效应方面,主要促进肝糖原合成和抑制肝糖输出。胰岛素信号级联的IRS- 2 分支信号与肝细胞胰岛素敏感性密切相关, IRS- 2- /- 小鼠肝细胞磷脂酰肌醇3- 激酶( PI3- K) 活性相对于野生型鼠减低50%, 导致下游信号分子磷酸化障碍, 并且无法通过增加IRS- 1 蛋白含量或提高酪氨酸磷酸化来代偿^〔1〕 。

IRS- 2/PI3- K 信号是胰岛素在肝脏发挥生理效应的主要信号转导通路, 目前发现诸多因素均可通过影响IRS- 2 信号转导而导致肝胰岛素抵抗。

1.1 脂类磷酸酶脂类磷酸酶[ 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B) 、糖原合酶激酶- 3(GSK- 3a/!) 、磷脂酶- 张力蛋白基因(Pten) 、应激激酶( JNK) 等] 活性增高可导致肝胰岛素抵抗, 机制是通过磷酸化/去磷酸化IRS 信号途径的磷酸化位点或者是与IRS 密切相关的酶, 下调信号转导。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP 1B)是一种在胰岛素敏感组织广泛表达的磷酸酯酶, 与胰岛素受体结合后使之去磷酸化, 抑制胰岛素信号转导。无论是在体内还是体外,PTP 的抑制剂都具有类似胰岛素的作用。研究发现, 在谷氨酸钠(MSG)所致胰岛素抵抗小鼠, PTP1B 在肝细胞的表达增加, 运用PTP1B 反义寡核昔酸减少ob/ob 小鼠肝细胞PTP1B 的表达,IRS- 2 的酪氨酸磷酸化作用增加4 倍, PI3- K 活性提高3 倍, 显著上调IRS- 2 信号转导, 提示PTP1B 在肝胰岛素抵抗中可能起重要作用^{〔2, 3〕} 。第10 号染色体同源丢失性Pten 其编码的蛋白质与磷脂酶和细胞张力蛋白同源, 并在许多肿瘤中伴有第10 号染色体的同源性丢失。抑癌基因Pten 由1 209 个核苷酸编码403 个氨基酸组成一条多肽链, 在第122～133 位的氨基酸序列((IHCKAGKGRTG)符合蛋白酪氨酸磷酸酶及双特异性磷酸酶催化区核心基序((HCXXGXGRXG), 是迄今为止发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因。Pten 将磷酸根从酪氨酸去除, 抑制酪氨酸磷酸化从而负性调节PT3- K/AKt 信号途径。研究发现, 选择性的删除鼠类肝脏的Pten, 虽然导致小鼠的游离脂肪酸合成增加并有肝肿大和脂肪肝的发生, 但肝脏的胰岛素敏感性增强, 肝糖原合成增加, 空腹血糖水平降低, 提示Pten 是潜在的干预治疗肝胰岛素抵抗或2 型糖尿病的分子靶点^{〔4 〕} 。糖原合酶激酶- 3(GSK- 3a/!)通过磷酸化糖原合酶抑制肝糖原的合成, 增加肝糖的产生和输出。IRS- 2/PI3- K 信号激活蛋白激酶C(PKCζ/λ), PKC 又可磷酸化GSK 使之失活, 从而减少肝糖输出。Zncker 肥胖大鼠这一信号调节下调, 予以GSK 抑制剂后可增加肝糖原合成及胰岛素刺激的葡萄糖转运^〔5〕 。2 型糖尿病空腹血糖升高现被认为是肝糖异生增加的结果, 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡糖- 6- 磷酸酶(G6Pase)是糖异生的主要限速酶, 胰岛素可能通过IRS- 2 信号途径抑制PEPCK 和G6Pase 基因的表达而降低空腹血糖。

PEPCK 过度表达的转基因小鼠出现选择性的IRS- 2 蛋白表达下调, 胰岛素抑制糖异生相关基因表达的能力减低, 肝糖输出增加,IRS- 2 蛋白表达下调又使PI3- K 活性减低, 加重肝胰岛素抵抗^〔6〕 。JNK 是一种因炎症而产生的应激激酶, 可磷酸化多种细胞蛋白包括IRS- 1 和IRS- 2, JNK 磷酸化IRS- 2PTB 结构域中的丝氨酸残基, 导致IRS- 2 和胰岛素受体结合的解离, 可短时间阻碍信号转导。