1.2 脂源性信号在脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子及蛋白质因子中, 肿瘤坏死因子- α(TNF- α)、白介素6 (IL- 6)、瘦素(leptin),脂联素(Adiponectin)与肝胰岛素抵抗相关。TNF- α能促进IRS- 1/IRS- 2 的丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化而抑制信号转导, 降低葡萄糖转运体- 4(GLUT- 4)的基因表达、降低脂蛋白脂酶的活性、刺激肝脏的脂肪分解。破坏TNF 受体则能部分恢复胰岛素的敏感性和糖耐量。IL- 6 可能通过升高游离脂肪酸, 促进脂质氧化、抑制脂肪组织脂蛋白脂酶活性来对抗胰岛素的作用。adiponectin 是脂肪细胞分泌的一种激素蛋白, 可通过激活AMP 活化蛋白激酶(AMPK)促进肝脏的脂肪酸氧化和减少肝糖异生, 改善肝胰岛素敏感性^〔7〕 。脂联素基因剔除小鼠出现严重的胰岛素抵抗伴有PI3- K 活性降低,脂肪酸转运蛋白(FATP- 1)mRNA 表达减少及血浆TNF- α浓度升高^〔8〕 , 提示脂联素可直接和或间接通过抑制TNF- α而促进肝胰岛素信号转导。瘦素在胰腺可抑制胰岛素的释放, 在肝脏瘦素直接影响肝糖代谢, 对糖原合成的作用类同胰岛素, 对糖异生的作用类同胰高血糖素。瘦素主要通过双向激活Janus 酪氨酸蛋白激酶(JAK)或信号转导和转录激活蛋白(STAT)途径进行信号转导。JAK- STAT 途径与IRS- 2/PI3- K 可能存在信号交联。Kim 等^〔9〕研究发现, 瘦素可通过其受体促进脂肪、肝脏及肌肉组织内STAT3、STAT1 的酪氨酸磷酸化、脂肪与肝组织内MAPK 的磷酸化及升高肝组织内与IRS- 2 相关的PI3- K 的活性。Masashi 等发现, 运用腺病毒介导的基因转染法修复IRS- 2- /-小鼠的IRS- 2 基因^〔10〕 , 可减少内生性葡萄糖的生成, 阻止糖尿病的发生, 但高胰岛素血症却不能完全改善。进一步予以中心静脉瘦素持续输注, 可使小鼠的胰岛素和血糖水平恢复到正常野生型小鼠水平, 因此, 胰岛素信号缺陷和瘦素抵抗可共同促成IRS- 2- /- 小鼠的肝胰岛素抵抗的发生发展。

另外, 过氧化物酶体增生物激活受体((PPAR)有α、δ、γ3 种类型, 其中PPARa/γ与糖脂代谢密切相关。研究发现, 胰岛素抵抗状态下为增加胰岛素敏感性, 肝脏PPARγ的表达代偿性增加, 且与胰岛素抵抗指数呈正相关。PPARγ活化可增加IRS- 2、PI3-K、GLUT- 2 等基因的表达, 上调肝胰岛素信号转导〔^11〕 。过氧化物酶体增生激活受体γ协同刺激因子( PGC- 1)可调节饥饿状态下肝糖异生, PGC- 1 可激活肝细胞整个糖异生的关键酶组, 包括PEPCK、G- 6- Pase, 从而导致肝糖输出增加。有报道胰岛素可通过IRS- 2 信号下游分子Foxol 抑制PGC- 1 的表达, 从而减少肝糖输出^〔12〕 。

2 游离脂肪酸( FFA) 的影响

FFA 对GNG、GL 和HGP 的影响在正常个体和胰岛素抵抗个体是不同的。使正常个体FFA 升高可增加GNG, 但并不造成HGP 增加。这看似矛盾的现象其实是由于糖原分解的参与,正常个体FFA 升高刺激糖异生,同时抑制糖原分解,GNG 和GL 的净效应是HGP 不变,这称为HGP 的自我调节机制。FFA 升高的同时胰岛素分泌增加,抑制了糖原分解,HGP 自我调节机制对糖原代谢总的结果是糖原储存增加^〔13〕 。用钳夹的方法阻断胰岛素水平的增加或输入生长抑素抑制胰岛素分泌,HGP 和血糖显著增加^〔14〕 。HGP 的自我调节依赖胰岛素的作用,而胰岛素抵抗和2 型糖尿病存在胰岛素作用缺陷, 因而丧失HGP 的自我调节机制。Song 等^〔15〕研究证实, 高脂饮食饲养大鼠过夜空腹后虽然胰岛素水平升高,GNG 和HGP 仍然高,此时,HGP 的自我调节被打破,胰岛素抑制糖原分解的能力下降。Kabir 等^〔16〕用脂肪含量分别是42%和35%的饮食饲养两组犬,12 周后发现高脂饮食组糖异生关键酶PEPCK、G- 6- Pase 表达增加, 同时内脏脂肪脂分解的基因、肝脏脂合成基因和肝脏甘油三酯含量较对照组增加,这些基因表达的改变与门静脉学说一致^〔16〕 。正常血糖- 高胰岛素血症钳夹试验表明,FFA 升高,HGP 显著增加,FFA 可降低胰岛素抑制HGP 的能力,从而导致肝胰岛素抵抗。

3 胰淀素(Amylin) 与肝脏胰岛素抵抗

胰淀素是进食后同胰岛素一起由胰岛β细胞分泌的肽类激素,在胃肠道黏膜及肺中也有少量合成。目前认为, 胰淀素作为胰岛第3 种重要的活性激素, 与胰岛素协同调节血糖平衡^〔17〕 。但当胰淀素表达、分泌异常、局部水平升高、形成胰岛淀粉样蛋白, 将沉积在胰岛β细胞内及其周围, 使胰岛β细胞团及胰岛素分泌减少,这是导致β细胞功能障碍的一个重要因素^〔18〕 。实验发现, 胰淀素可以抑制大鼠的肝糖原合成酶, 激活糖原分解, 导致G- 6- Pase 水平升高, 使肌细胞中乳酸生成增多, 促进肝糖原异生增强, 引起血糖升高。它在肝脏引起胰岛素拮抗作用主要是干扰胰岛素受体后的效应, 而且肝脏内生糖效应对胰淀素的反应比外周葡萄糖摄取更敏感。胰淀素可以使高糖和胰岛素刺激引起的肝细胞糖原累积速率明显降低, 也使刺激24 h 后的肝细胞糖原含量明显降低。培养基中游离葡萄糖浓度测定结果显示,胰淀素可以诱导肝细胞释放葡萄糖, 使肝细胞内糖原磷酸化酶a活力增加。提示它可以通过激活糖原磷酸化酶活力加强小鼠肝细胞的糖原分解过程, 促进肝细胞对葡萄糖的释放, 从而使血糖升高。Ji-Ming 等^〔19〕观察到的用接近生理浓度的胰淀素促进肝中甘油三酯含量增高。用特异的胰淀拮抗剂胰淀素(8- 37)发现, 此拮抗剂可降低血脂, 能改善人生长激素(hGH)诱导的伴高胰淀素血症的胰岛素抵抗, 提示内源性胰淀素对脂代谢有一定影响。最近发现, 用胰淀素灌注小鼠, 血中FFA 含量增加, 当同时灌注胰淀素和抗脂肪分解剂, 血中FFA 含量无明显变化, 提示胰淀素有促脂肪分解的作用。很可能是血中升高的FFA 抑制了外周葡萄糖的利用, 从而诱导胰岛素抵抗发生。人胰淀素的类似物普兰林肽(paramlinitide)是胰淀素的第25 、28、29 位脯氨酸取代类似物,无自凝倾向,现已应用于1 型糖尿病及应用于胰岛素治疗的2 型糖尿病的治疗^〔20〕 。

综上所述,引起肝胰岛素抵抗的因素很多, 还有一些重要的信号分子突变可能尚未发现, 有待我们进一步深入研究。减少肝糖输出、减轻肝胰岛素抵抗是糖尿病治疗的新途径之一。对肝胰岛素抵抗的进一步研究将有助于开发出新的降糖药。