2 AS与相关细胞因子的关系
细胞因子是一类由机体免疫细胞和非免疫细胞产生并分泌到细胞外的糖蛋白分子,它们调节多种细胞生理功能,具有多种生物学功能。近年来,在对AS疾病发生、发展的研究中,细胞因子的介导作用日益受到重视,国内外对于各种细胞因子在AS的发病机制及与疾病活动相关性的研究日益增多,其中包括TNF2α、Th亚群细胞因子、白细胞介素8 ( interleukin28, IL28) 、血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor,VEGF) 、趋化因子受体CXCR4 及其配体SDF-1、转化生长因子β1 ( transforming growth factorβ1 , TGF-β1 )等[ 9 ]。
2. 1 TNF-α TNF-α主要由单核2巨噬细胞产生,在炎性反应、免疫调节中起重要作用。TNF2α通过与其受体结合发挥作用,当机体受到感染、损伤等刺激后,体内TNF-α能激活中性粒细胞,改变血管内皮细胞的性能,调节其他组织代谢活性,还可以作用于纤维母细胞和骨细胞。目前, TNF-α被认为是关节炎性破坏的主要介质。动物实验证实, TNF-α转基因鼠可产生自发性关节炎,而抗TNF-α单克隆抗体可以抑制其发病。国外已将抗TNF-α单克隆抗体和TNF-α受体阻断剂应用于活动期AS患者的治疗, 80%患者的病情可获得改善。有报道, TNF-α阻断剂对于较短的疾病持续期、年龄较轻、C反应蛋白升高以及Bath AS活动指标较高的患者有很好的治疗效果[ 10 ]。
在遗传学研究方面, TNF-α基因多态性与AS的相关性是近年来的一个研究热点,特别是TNF-α2238和TNF-α2308两个基因启动子位点。据报道这两个TNF-α基因启动子位点的多态性与AS的易感性相关,而且TNF-α2308位点的多态性对AS的严重程度有影响。还有研究表明, TNF-α2308. 1的等位基因在AS患者中比HLA-B27阳性的正常人群更多见,验证了TNF基因在该区域的多态性与AS存在相关性[ 11 ]。
2. 2 Th亚群细胞因子 Th细胞即CD4+ T细胞,是T细胞的一种重要的细胞亚群。Th细胞根据分泌细胞因子的种类而主要分为Th1和Th2两个细胞亚群。Th1细胞主要分泌IL-2、干扰素γ和TNF-α,它主要介导细胞免疫应答,在抗感染、器官移植排斥反应和自身免疫病的诱导过程中起重要作用。Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-6等,它主要介导体液免疫、B细胞和嗜酸性粒细胞活化以及IgE的生成。AS是一种自身免疫性疾病,在AS患者病变的骨、关节及滑膜组织内出现大量炎性T细胞、单核2巨噬细胞浸润,引起进行性炎症,造成关节不可逆转的骨化强直。
一般认为, Th1细胞分泌炎性介质,起致病作用; Th2细胞出现在炎症恢复期,对关节有保护作用。研究显示,在AS患者血清中Th1和Th2分泌的细胞因子并非全部降低或升高, TNF-α、IL-2水平下降, IL-10 水平升高,其中由以TNF-α
水平改变特别明显,这是否与HLA-B27和TNF-308基因多态性有关,值得进一步探讨[ 12 ] 。AS患者TNF-α、IL-2水平同时降低可能提示Th1细胞活性降低, Th2细胞产生的IL-10的增多可能抑制Th1细胞因子的分泌,这些都提示AS患者体内存在着Th1 /Th2平衡的偏离, Th1激活程度低下, Th2激活程度增强。由此可见, Th1 /Th2相关细胞因子在AS发病机制中起着重要作用,检测外周血Th1 /Th2细胞因子对于AS发病机制研究、病情变化以及治疗监测是较好的检测项目。
2. 3 VEGF VEGF是首先从牛垂体滤泡星形细胞体外培养液中纯化出来的,又称为血管通透因子,属血小板生长因子家族。其主要生理功能是调控血管发生,维持内皮细胞功能,增加血管通透性等。VEGF通过与相应受体结合,迅速增加细胞内钙离子浓度,经磷酸肌醇特异性磷酸酯酶C途径,介导细胞内信号转导而发挥生物学效应。AS的临床表现主要为慢性炎症,常常累及外周关节,并可伴发关节外表现, VEGF作为主要的血管新生因子,对于关节炎的发生、发展起到了重要作用。国外曾经报道,AS患者血清中VEGF高于正常人,且与Bath AS活动指标、红细胞沉降率、C反应蛋白呈正相关关系[ 10 ]。这表明VEGF的损伤机制可能是AS发病机制的一部分,并且VEGF可作为辅助诊断AS、观测AS病情发展和治疗效果的有用指标。
2. 4 趋化因子受体CXCR4 及其配体SDF21 趋化因子是一类引起炎性反应或白细胞转移的细胞因子。近年来,趋化因子家族、趋化因子受体、趋化因子与疾病关系的研究已成为研究者们瞩目的热点。趋化因子及其受体与人类获得性免疫缺陷病毒感染、炎症、自身免疫性疾病等病理过程有密切关系,同时在免疫细胞分化、发育和免疫应答调控中起重要作用。在风湿性疾病中的骨与关节炎中,趋化因子可能参与单核细胞的激活,而单核细胞被认为参与了关节病变部位细胞外基质降解、血管翳形成以及骨糜烂。此外,趋化因子还可调节破骨细胞黏附分子的表达[ 13 ]。
体外和细胞内实验均证实CXCR4 是SDF21受体,目前仅发现它有一个配体SDF2l。SDF21属于C2X2C趋化因子,对关节炎患者而言, SDF21是淋巴细胞与单核细胞非常强大的趋化吸引因子,诱导它们的跨膜内皮趋化作用。趋化因子受体CXCR4 及其产物在AS患者的外周血单核细胞表达明显增多, SDF21在AS关节炎患者滑膜成纤维细胞和滑膜组织表达增多,提示CXCR4 及其配体SDF21这一信息通道在AS炎症病变的发展与持续中可能起重要作用。趋化因子受体的表达和由CD28- T细胞产生的细胞因子提示了在AS中为1型的免疫反应,应用TNF-α阻断剂抗体治疗的AS患者血清中,两种类型的趋化因子水平均降低[ 14 ]。
