研究表明,在多种病理条件下,如高血压性心脏病、心力衰竭(心衰) 、心肌梗死、瓣膜病和心肌病时,RAS的激活与心脏纤维化的发生相关,可引起心房细胞生长、成纤维细胞增生和心房纤维化。AngⅡ与成纤维母细胞上的受体结合后,能通过多个第二信号传导通路的介导激活早期基因和晚期基因,转录出I型和Ⅲ型胶原;同时促进内皮素、转化生长因子-β的产生和分泌,减少缓激肽、前列腺素和一氧化氮的合成;并能抑制胶原酶的活性,共同调节胶原的代谢,促进纤维化的形成^{[ 7 ]} 。

在一项包括孤立性和瓣膜病性房颤患者的研究中,Boldt等^{[ 8 ]}观察到在房颤患者的心房组织中,胶原密度明显高于窦性心律的患者。Cardin等^{[ 9 ]}进行的研究发现在快速心室起搏导致犬的心衰模型中,房颤犬的心房凋亡和纤维化均很显著。Li等^{[ 10 ]}发现对犬进行快速心室起搏可导致心衰及心房间质纤维化,可增加电传导的不均一性和房颤持续时间, 同时心房AngⅡ浓度的表达也增加^{[ 11 ]} ,提示心房的纤维化可能与RAS相关。

研究提示丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)可能是RAS引起心房肌间质纤维化的主要途径之一。细胞外信号调节激酶( ERKs)是MAPK主要和经典的信号转导通路。房颤患者心房纤维化的分子机制可能为心房肌RAS激活,通过血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1 )激活G蛋白,使ERKs磷酸化。活化的ERKs通过转位方式进入细胞核,促进编码核转录因子的早期反应基因(如原癌基因c-fos、c-myc、c-jun和Erg-1 等)表达,并引起次级反应基因(如ANF、MHC和MLC-2等)异常表达,激活心肌间质细胞纤维网络,导致心房肌纤维化。但其中的分子信号通路未完全阐明,仍需进一步的研究证明。

AngⅡ受体亚型在房颤病理生理中的作用仍然不清,一项早期人体心房组织研究报道在房颤患者中,AngⅡ的AT1 下调,AT2 上调^{[ 12 ]} 。最近,又有研究报道房颤患者左心房的AT1 上调,而AT2 的表达在右心房没有明显改变。也有一些实验表明AT1、AT2 的表达均增高^{[ 13 ]} 。因此, 还需要进一步研究证实房颤时AngⅡ受体亚型的不同作用。

2　RAS抑制剂在房颤的作用

ACEI和ARB 对充血性心衰、冠状动脉疾病以及高血压的有益作用已经在大规模临床试验中得到证实,同时试验证明二者能明显降低心肌缺血后室性心律失常的发生率,提示它们对再灌注心律失常有效,然而它们对房颤的作用还没有被充分探讨过。最近对一些大规模临床试验的回顾性分析提示ACEI和ARB可预防房颤的发生,尤其对高血压合并左室肥厚、充血性心衰以及电转复的患者有预防房颤发生和复发的作用。

2. 1　ACE I在预防房颤发生中的作用

Pedersen等^{[ 3 ]}最先报道了ACEI可预防房颤的发生。他们对TRACE试验中急性心肌梗死后心功能不全患者的回顾性分析发现,相比安慰剂,群多普利可使新发房颤的危险性降低55%。Vermes等^{[ 14 ]}对SOLVD研究进行回顾性分析同样也发现,依那普利相比安慰剂可使慢性左心功能不全患者新发房颤的危险性降低78%。

高血压是房颤发生的另一个较强的危险因素,研究发现ACEI对高血压合并左室肥厚的患者能够降低房颤的发生率。L′Allier等^{[ 15 ]}对一项关于高血压的大规模临床试验进行回顾性分析,结果发现服用ACEI的患者相比服用钙离子拮抗剂的患者新发房颤的危险性明显降低。

2. 2　ARB在预防房颤发生中的作用

与来自ACE I对心衰、左室功能障碍和高血压患者的研究结果相似,ARB在同样患者中的应用也证明它可以预防房颤的发生。

Maggioni等^{[ 16 ]} 对缬沙坦治疗心衰研究(ValHeFT)的回顾性分析表明,在ACE I治疗的基础上加用缬沙坦, 新发房颤较安慰组降低35%。同样, 在CHARM研究^{[ 17 ]}中,对症状性心衰患者,坎地沙坦能显著降低新发房颤的发生率( 6. 5% vs 7. 9% , P =0. 048) 。Wachtell等^{[ 4 ]}对L IFE研究进行回顾性分析发现,相比阿替洛尔,氯沙坦治疗能使高血压合并左室肥厚患者新发房颤的发生率降低33%。重要的一点是尽管两组患者血压的降低程度相似,但新发房颤发生率的差异仍然存在,提示氯沙坦预防新发房颤的有效性是通过血压控制以外的机制而发挥作用的。

2. 3　ACE I和ARB对房颤复律后复发的作用

应用ACE I和ARB抑制RAS除了对充血性心衰和高血压合并左室肥厚的患者有预防房颤发生的作用外,其他研究也证实了抑制RAS对房颤复律患者维持窦律的有效性。

Murray等^{[ 5 ]}回顾性分析了AFF IRM研究中被随机分配至窦性心律控制组的732例房颤患者,比较服用ACE I和未服用ACE I患者的房颤复发情况。结果显示在充血性心衰或左室功能受损的患者中,服用ACEI的患者房颤复发的危险性较未服用ACEI的患者低。研究证明ACEI可能对房颤的亚组患者有益。