摘要
目前, 关于消化性溃疡的研究已经从细胞水平发展到了分子水平, 越来越多的与消化性溃疡相关的基因被发现, 包括人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、凋亡、降钙素和三叶肽基因. 这些基因在消化性溃疡的发病及愈合过程中发挥重要的作用, 为临床诊断、治疗消化性溃疡提供了理论依据.
0 引言
消化性溃疡(peptic ulcer, PU)作为一种常见消化系统疾病, 其发病率高, 且以男性为主. 因PU易反复发作且可出现严重的并发症, 如大出血、穿孔、梗阻甚至癌变, 所以其发病机制及愈合一直都是人们研究的热点. 目前, 对PU相关基因的研究已越来越多. 白介素(interleukin-1, IL-1)相关基因、内皮型NO合酶基因、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)基因、Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)基因、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)基因、凋亡基因、降钙素基因、三叶肽基因已陆续被人们发现[1-3], 其中HLA基因、EGF基因、凋亡基因、降钙素基因、三叶肽基因是目前研究最多也是最主要的几个与PU相关的基因, 现对这几种相关基因的研究进展作一综述.
1 HLA
HLA复合体位于第6号染色体短臂的6p21.3区,总长度3600 kb, 其上有224个基因位点,现发现至少有l8个位点存在复等位基因[4]. 由于HLA存在为数众多的复等位基因, 而且各基因组合是随机的, 因此HLA基因具有高度多态性. 另外,HLA的每一对等位基因均为共显性, 即等位基因杂合子的基因产物均可表达在同一细胞表面,这也大大增加了HLA表型的多样化. 自1960年代以来, 人们已发现有70多种疾病与HLA基因多态性有关.
根据HLA编码产物的结构和功能不同, 可分为3个区域, 即:Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因区. 其中Ⅱ类基因区包括HLA-DP、DQ、DR基因位点, 而DQ亚区又可分为DQA1-2、DQB1-2基因座. 随着分子生物学技术在HLA抗原系统中的应用, H pylori 感染与HLA-Ⅱ类基因的关联研究取得了很大的进展.
目前发现与PU相关的主要是DQA1基因座和DQB1基因座, 大量研究表明他们可以抑制或促进H pylori 对机体的感染. Azuma et al [5-15]研究发现DQA1*0301、DQA1*0104、DQA1*0501、DQA1*103、DQB1*0602和DQB1*0401基因能够促进H pylori 对机体的感染, 携带此类基因的人易感染H pylori , 我们称之为易感基因;而DQA1*0102、DQA1*0101、DQA1*03、DQA1*0302、DQA1*0201、DQB1*03032、DQB1*0301基因能够抑制H pylori 对机体的感染, 携带此类基因的人能够抵抗H pylori 感染,我们称之为保护基因. 除DQA1和DQB1基因座外, 还发现很多其他HLA基因与H pylori 感染有关, 如HLA-A1、B12、Cw6、DRB1*0405、DRB1*08、DR7、DPA1*0201、DPB1*0901等基因可以促进H p y l o r i 对机体的感染,而HLA-A9、DRB1*12等基因能够抵抗H pylori 感染[16].
关于HLA基因如何促进或抑制H pylori 感染的相关机制目前尚不清楚, 人们有多种推测:一是受体学说, HLA分子可能作为H pylori 的受体,两者结合导致机体易感染; 二是HLA某些基因位点与真正致病基因连锁不平衡, 我们检出的HLA可能只是一种遗传标志, 而真正的易感基因尚未被认识; 三是分子模拟学说, 可能某些特定的HLA分子与H pylori 结构上有相似之处,机体产生自身免疫反应. 钟雪梅 etal [17]将Hpylori 阳性与H pylori 阴性DU患儿DQB1*05031等位基因频率比较, 发现无差异, 并认为DQB1*05031等位基因并不是通过影响H pylori对机体的感染而引发PU, 对于其相关的机制目前尚不清楚.
