2 EGF
EGF是一多肽链, 由53个氨基酸组成, 相对分子质量6045 Da, 具有3个二硫化合物结合位点和1羧基末端精氨酸残基[18]. EGF需与其受体EGFR结合才能发挥生物学作用. EGFR是原癌基因c-erbB1/EGFR编码的膜糖蛋白, 相对分子质量为170 kDa, 基因定位于第7号染色体短臂(7p13.2-12.1), 基因全长100 kb, EGFR位于细胞膜上. EGF由颌下腺、肾脏、胰腺、十二指肠分泌, 与其受体EGFR结合激活细胞内区的酪氨酸激酶, 进而通过酪氨酸激酶的级联反应将刺激信号传递到细胞核, 引起基因转录, 编码细胞生长、繁殖及分化所必需的蛋白质, 最终发挥其生物学效应. EGF能抗酸、抗蛋白酶的消化,与胃肠上皮细胞膜上的EGFR结合, 抑制胃酸分泌、延续胃排空. EGF在创伤愈合过程中产生趋化信号, 使细胞和蛋白质集聚到损伤区, 同时产生细胞分裂信号引起细胞增殖分化, 还能促进基质内胶原蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白等的合成, 促进胃上皮细胞的修复, 加速创伤愈合.
机体内EGF和EGFR的含量在正常胃黏膜、胃溃疡活动期、愈合期和瘢痕期的过程中差异很大, 大量研究显示胃溃疡患者胃液EGF含量明显低于正常人, 当溃疡愈合时, 其胃液EGF含量亦明显增高[19-24]. Konturek et al [25-26]动物实验表明EGF可减轻由阿斯匹林、乙醇和醋酸所诱发的胃溃疡, 而且还发现外源性EGF可明显抑制药物引起的胃和十二指肠溃疡. Tarnawski et al [27-28]发现在大鼠慢性十二指肠溃疡的愈合中, 大鼠黏膜上的EGF受体表达增加并在溃疡疤痕期持续升高25 d. Skovetal [29]发现对已切除颌下腺的小鼠却极易发生溃疡, 且使溃疡的愈合延迟. 还有研究发现EGF的表达增强可以促进溃疡边缘增生、分化的表皮细胞迁移至肉芽组织覆盖溃疡面, 并伸入肉芽组织内重建溃疡瘢痕中的胃黏膜腺体[30-32]. 可以看出, EGF水平的降低, 机体易引发溃疡, 而当其水平升高时, 机体溃疡愈合良好. 由此, 我们可以认为EGF能够抑制PU的发生、促进溃疡的愈合. 其作用机制主要是EGF能够抑制胃酸分泌、促进胃上皮细胞的分裂、维持胃黏膜的完整性以及促进胃肠黏膜增殖、发育和修复.
3 凋亡基因
现已发现多种基因参与细胞凋亡的基因调控,其中包括Bcl -2和Bax 、p53 、Fas 和FasL 、ted 、c-Myc 、ICE , 而目前研究最多的就是Bcl -2和Bax 、Fas 和FasL 两类基因. Bcl -2和Bax 基因是最主要的一类凋亡基因, Bcl -2基因定位于18q21.3.Bc l-2家族的20余种蛋白质根据他们在细胞凋亡中的作用可分为两类: 一类是抗凋亡蛋白, 包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W、Mcl-l、AI、Boo和Ced-9等十余个成员; 另一类是促凋亡蛋白, 包括Bax、Bak、Bcl-xS、Bid、Bad和Egl-l等十余个成员[33]. Bcl-2家族的成员通常以二聚体的形式发挥作用. Bcl-2/Bcl-2、Bcl-2/Bax和Bcl-2/Bcl-xl均抑制细胞凋亡, 而Bax/Bax、Bax/Bad和Bcl-2/Bcl-xs均促进细胞凋亡. Bcl-2家族的蛋白质之间的相互作用调节着细胞的存活与凋亡[34]. Fas包含325个氨基酸, 分子质量为45 000Da. Fas与抗Fas抗体、表达FasL的细胞和可溶性的FasL交联均可产生细胞凋亡信息, 促进细胞凋亡.
正常胃黏膜上皮细胞平均23 d更新1次, 维持胃黏膜完整性取决于细胞增殖与细胞丢失之间的平衡. 现已证实, 胃上皮细胞丢失主要通过细胞凋亡方式, 因此, 细胞凋亡在胃黏膜上皮细胞更新过程中起重要作用. Kontureketal [35-39]发现在溃疡形成的过程中胃黏膜细胞Bc1 -2基因蛋白表达明显降低而Bax 、Fas/FasL的表达增高, Bc1-2/Bax 的比值下降, 细胞凋亡系数明显升高; 在溃疡修复期Bc1-2 表达明显增加, 而Bax 表达减少, Bc1-2/Bax 的比值又恢复恒定. Chen et al [40-43]发现H pylori 阳性溃疡患者促凋亡蛋白表达过高而抑凋亡蛋白表达过低, 由此他们认为H pylori 诱导细胞凋亡是通过促进细胞凋亡实现的. 从以上实验结果可以看出: 消化性溃疡发生发展过程中, 促凋亡基因Bax 、Fas /FasL 表达增加, 抑凋亡基因Bc1 -2表达减少, 而愈合过程中, 促凋亡基因Bax 表达减少, 抑凋亡基因Bc1 -2表达增加. 说明促凋亡基因和抑凋亡基因之间的平衡对胃黏膜上皮细胞凋亡、溃疡的愈合起着非常重要的调控作用.
