4 降钙素基因

降钙素基因位于11号染色体, 其不同的RNA可编码、翻译成降钙素(calcitonin, CT)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP).CGRP是由37个氨基酸组成的生物活性多肽, 相对分子质量为3786.91^[44]. 在CGRP的37个氨基酸序列中, N末端2位与7位之间由二硫键相连, C末端是苯丙氨酸残基, 这两个结构为CGRP家族各成员所共有, 也是结合受体和发挥生物活性所必需的. CGRP生物学效应: (1)CGRP是目前已知人体内最强的内源性血管舒张物质; (2)CGRP可促进内皮细胞的生长和内皮向受损血管壁迁移,从而促进血管修复.

目前有很多研究显示CGRP与PU有一定的关系. Tramontana et al ^[45-47]的实验表明溃疡组织中CGRP含量较正常组织明显减少, 而且CGRP含量与相应的黏膜溃疡指数呈显著的负相关.张璐定 etal ^[48]发现外源性CGRP能增加溃疡组织中NOS(NO合成酶)的表达, 他们认为CGRP对胃溃疡的保护作用可能与NO有关, 因为Takeuchietal^[49]研究发现NO能抑制胃酸分泌、增加胃肠道黏膜血流量、维持黏膜完整性和微血管屏障的正常功能, 对溃疡愈合有促进作用. 李小平etal^[50]研究发现PU患者体内CGRP含量下降而内皮素(endothelin, ET)含量升高, 他们认为PU是由于CGRP和ET对胃黏膜血流量的调节失去平衡造成的. 以上的研究结果可以看出, CGRP可以抑制PU的发生、促进其愈合[51-52]. 关于其作用机制有以下几种: (1)CGRP扩张胃黏膜血管, 改善胃黏膜血流量; (2)抑制胃酸分泌; (3)CGRP直接作用于胃平滑肌, 抑制胃排空和运动; (4)CGRP选择性刺激生长抑素的释放, 而生长抑素能有效地抑制应激性胃溃疡的发生.

5 三叶肽基因

三叶肽(trefoil peptide)是近年来发现的一簇新型生长因子, 其共性为都有一个或多个三叶形结构, 主要由乳癌相关肽(PS2或TFF1)、解痉多肽(SP或TFF2)和肠三叶因子(ITF或TFF3)组成. 三种TFF基因均位于第21号染色体(21q22.3)^[53]. 三叶肽中研究最多的是TFF3, TFF3基因有3个外显子, 其中外显子1含ATC起始密码, 随后编码一个22个氨基酸的信号肽及6个氨基酸的N2末端. 外显子2编码三叶形结构基因. 外显子3编码C2末端和一个长的含两个多聚腺苷酸化序列的3非翻译区. TFF3是一条含有60个氨基酸残基的单链多肽, 分子量为6-7 kDa, TFF3因其结构稳定、紧密, 具有抗酸、抗蛋白酶和抗热分解的生物学特性, 因而在消化道内能保持结构及功能上的完整^[54]. 三叶肽生物学效应: 三叶肽可同黏液糖蛋白结合形成稳定的凝胶复合物, 阻止胃蛋白酶以及机械应力改变等因素造成的胃黏膜损伤. TFF1可抑制胃肠运动和胃酸分泌, 而TFF3可促进细胞迁移、增殖和抗凋亡, 参与损伤黏膜的再生和修复.

三叶肽增强了胃肠道黏膜屏障的防御能力,并可促进细胞迁移、增殖和抗凋亡, 在肠道的自我保护和修复中占有重要地位^[55-56]. 关于三叶肽与PU的研究很多, Wright etal ^[57-58]发现TFF1和TFF3基因在溃疡黏膜中表达明显增强且与胃黏膜的保护及修复有关. Chinery etal ^[59-62]发现TFF2、TFF3对乙醇诱导的胃溃疡均有明显的保护作用, 而且还发现TFF3对胃酸并无抑制作用.Babyatsky etal ^[63]发现外源性的TFF3能使大鼠胃溃疡指数下降, 并随剂量增加保护作用增强.

三叶肽主要通过与黏液糖蛋白结合形成稳定的凝胶复合物, 抵抗胃蛋白酶及外界刺激对胃黏膜的损伤, 从而抑制溃疡的发生. 三叶肽还能促进胃黏膜细胞的增殖、诱导正常上皮细胞向损伤部黏膜表面迁移覆盖, 从而对损伤黏膜进行修复促进溃疡的愈合.