2 肠道神经丛与IBS患者内脏高敏感性
内脏高敏感性既可存在外周, 也可存在中枢. 胃肠道主要受肠神经系统、迷走神经、脊髓神经、交感神经及副交感神经控制, 其中肠神经系统(enteric nervous system, ENS)因其功能独立于中枢神经系统(central nervous system, CNS), 又被称为“肠小脑”[3-4]. 其中内在初级感觉神经元(intrinsic primary afferent neurones, IPANs)作为ENS的一部分参与内在感觉的调节, 而内脏感觉的上传主要通过外在初级感觉神经元(extrinsicprimary afferent neurones, EPANs)完成. IPANs对低阈值的非伤害刺激即可产生反应, 激发肠神经反射, 但这种反应较弱, 不向上传导. IPANs亦可对伤害性刺激产生反应, 主要是激发胃肠道保护性反应. 当胃肠道内环境发生改变时, IPANs的功能可被修改, 此时IPANs同样可产生强烈的感觉信号, 并向上传导, 使机体产生不适感[5]. 肠道感受器参与了内脏敏感性的调控[6]. 内脏感觉研究证明[7-8], IBS患者对机械刺激具高敏感性, 提示其高敏感性的初级反应部位可能在肠壁的机械性受体. 并有学者尝试通过检测直肠压力作为肠易激综合征诊断指标的研究[9]. 一些研究[10-13]报道IBS患者自主神经功能异常, 与正常人相比, IBS患者交感神经活动增强和副交感神经活动减弱. 自主神经系统一方面可激活肥大细胞使之脱颗粒释放活性物质, 如5-羟色胺(5-HT)和组胺等, 导致内脏感觉阈值下降, 另一方面可通过作用于ENS引起平滑肌细胞紧张性改变, 使肠壁压力/容积之比发生改变, 导致内脏传入纤维的传入冲动增加.此外, 胃肠黏膜可感受内脏机械和化学刺激, 并分泌感觉神经递质, 主要的初级感觉神经递质是5-HT. 5-HT在胃肠道的功能主要包括调节肠道的动力、调节胃肠道的分泌和协调肠道的感知功能[14], 他也是参与脑-肠轴的重要神经介质[15]. 大量研究[16-20]证实IBS患者肠动力反应过强、感觉阈值降低以及心理障碍或精神异常表现与5-HT浓度较高有关. 5-HT作用于不同的受体会有不同的表现, 其中与IBS发病机制关系最为密切的是5-HT3受体和5-HT4受体[21-23]. 临床上, 腹泻型和便秘型IBS患者有完全不同的肠道运动形式, 可能与机体内各种5-HT受体的功能相互不协调以及受体的分布和比例不同有关. 5-HT主要来自肥大细胞(mast cell, MC); 另外, 作为肠道最主要的内分泌细胞肠嗜铬细胞(enterochromaffincell, EC), 其主要功能是合成和储存5-HT. 大量研究[24-28]表明, IBS患者结肠黏膜内的MC细胞和EC细胞明显增高, 其功能活跃. 目前, 也有学者[29]致力于IBS患者肥大细胞与神经相互作用的研究和动物模型的建立. 除5-HT分泌增加外, 近年来的研究发现IBS患者血中和结肠黏膜其他胃肠激素含量也发生了变化[30-31]. 而各种胃肠激素对MC活化具有调节作用, 如P物质(substance P, SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)对Mc活化具有反向调节作用, 而肠血管活性(vasoactive intestinal peptide,VIP)和一氧化氮(NO)则具有正向调节作用[32].
3 脊髓与IBS患者的内脏高敏感性
背髓背角作为脑-肠轴的“中继站”, 是内脏敏感性调节的关键部位. 粗的有髓初级传入纤维(Aα、β)与细的有髓或无髓初级传入纤维(Aδ与C)、背角投射神经元(T)和胶状质区抑制性中间神经元组成了脊髓节段性调制的神经网络. SG细胞起关键的闸门作用, 他可改变传入神经纤维的膜电位对感觉性输入具有突触前抑制效应. 对正常情况下, 脊髓后角感觉神经元存在活化和抑制的相互平衡, 这一平衡系统若出现很小波动就会影响脊髓对痛觉的处理而引起内脏高敏感性. 而Coffin et al [33]对IBS患者的伤害性屈曲反射研究表明, IBS患者脊髓存在着超兴奋性. 当外周有害刺激包括炎症介质和神经损伤引起一些静止性伤害性感受器转为敏感性时, 增加了脊髓水平可活化的伤害性感受器的数量, 从而降低了初级传入神经的感受阈值[34-36]. 致敏的初级传入神经纤维将信号传入脊髓背角, 通过神经活性物质(谷氨酸、SP、CGRP)释放增加, 作用于Ⅱ级神经元, 致Ⅱ级神经元兴奋性增加, 使脊髓高兴奋性持续存在, 即使刺激物质消失后, 仍存在痛觉过敏, 亦可引起机体随后的疼痛阈值降低, 延长持续时间[37]. 国内孙刚etal [38]研究显示C-IBs大鼠模型存在对直肠球囊扩张的内脏敏感性异常, C-IBs模型组大鼠脊髓背角5-HT、c-fos表达的A 值和面积均明显超过正常对照组, 同国外的文献报道一致[39-40]. 5-HT是脊髓内主要的抑制性神经递质, 对脊髓背角浅层神经元的活动有抑制作用. 而c-fos被认为是一种即刻早基因, 在神经元活动时c-fos蛋白表达增强, 其表达产物被认为是伤害性感受神经元兴奋的标志物[41]. 王亚雷etal [42]研究IBS大鼠模型脊髓背根神经节的电压门控钠离子发现, 新生大鼠直肠内气囊扩张使电压门控钠离子通道发生改变, 后者可能参与模型大鼠内脏高敏感性的发生和发展. 通过直肠球囊扩张检测脊髓诱发电位(somatosensory evokedpotentials, SEP), 发现IBS内脏感觉过敏大鼠与正常大鼠SEP有显著差异[43], 通过球囊扩张刺激IBS患者直肠检测SEP也得出类似结论[44-46]. 这些研究表明, IBS患者对内脏刺激的高敏感性可能是在脊髓这一水平介导的.
