非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种无过量饮酒史,但病理学改变类似酒精性脂肪性肝病(AFLD) ,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH) 、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个从轻到重的病理阶段。近年来由于生活方式、饮食结构等的改变,NAFLD亦随着肥胖、2 型糖尿病、血脂异常等代谢相关疾病的增加而越来越引起人们的重视。目前NAFLD已成为无症状性转氨酶升高的首要病因,部分还会进展至终末期肝病,某些还与肝脏肿瘤有关^{[ 1 ]} 。本文就NAFLD近期研究进展综述如下。

1　流行病学特点

1. 1　危险因素　肥胖、2型糖尿病、高脂血症已是目前公认的重要危险因素。据调查,肥胖者发生脂肪肝的危险性较一般人群高4. 6倍,而2型糖尿病患者无论体重指数(BM I)多少,其患NAFLD的几率及严重程度均明显增加。高脂血症患者中,高甘油三酯血症较高胆固醇血症患NAFLD的危险性更大^{[ 2 ]} 。性别差异也存在,大多数研究认为女性多见,但也有男性多发的报道。

1. 2　患病率　NAFLD 在总人群中的患病率为20%(15%～39%) ,NASH为2%～3%。日本NAFLD患者占非嗜酒者的14% ,而美国成人中高达23% ,是最常见的肝疾病^{[ 3 ]} 。NAFLD可发生于任何年龄,儿童的发病率为2. 6% ,肥胖儿童可增加到52. 8%^{[ 4 ]} 。我国B超发现脂肪肝在一般人群中的患病率为10% ～16% ,肥胖患者的检出率为38%^{[ 5 ]} 。

2　发病机制

NAFLD 发病机制极为复杂,也是本病研究的热点,但几乎都停留在假说阶段。1998年Day和James提出的“二次打击”学说已成为解释该病发生机制的主要理论。初次打击主要指胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱所导致的肝细胞脂质沉积,形成单纯性脂肪肝;二次打击主要指各种原因所致的氧化应激及脂质过氧化损伤,引起NASH。若NASH 持续存在,发生炎症2坏死循环,便进展为脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。

2. 1　第一次打击

2. 1. 1　胰岛素抵抗( IR) :胰岛素抵抗是肥胖、2型糖尿病、高脂血症共存的基本病理生理异常,研究发现几乎所有NAFLD患者都存在周围组织和肝脏的IR,而且不一定伴有糖耐量异常或肥胖,并且其严重程度与NAFLD病情进展相关^{[ 6 ]} 。IR主要通过加强周围组织脂肪分解和高胰岛素血症形成对肝细胞的第一次打击。正常情况下,胰岛素与胰岛素受体结合,通过促进胰岛素受体底物( IRS) 的酪氨酸磷酸化而发挥作用^{[ 7 ]} 。但IR时,脂肪分解加强,游离脂肪酸( FFA)增多,增多的FFA可阻断酪氨酸磷酸化的细胞信号,出现异常的丝氨酸和苏氨酸磷酸化非信号转导^{[ 8 ]} ,从而加重胰岛素抵抗。同时,增多的FFA也可直接经门静脉排至肝脏,造成肝细胞内FFA蓄积。高胰岛素血症则会通过增加糖降解来增加脂肪酸合成及减少ApoB-100生成。ApoB-100是脂质排泄过程中起限速作用的关键载脂蛋白,其减少会致极低密度脂蛋白(VLDL)合成障碍从而减少甘油三酯输出。可见IR和肝细胞脂肪变性相互促进,形成病理性正反馈,于是NAFLD便可看成发生于外周组织与肝脏代谢通路上的一个动态变化过程。虽然目前对IR的研究很多,但其确切的始发部位和强度的精确测定还需要进一步研究。

2. 1. 2　脂质代谢紊乱:研究表明,脂质代谢紊乱患者约50%伴有脂肪肝。富余脂质尤其是甘油三酯的沉积,是NAFLD形成发展的先决条件。正常人在饥饿尤其是禁食状态时,肝脏摄取的脂肪酸绝大多数由贮存于脂肪细胞的脂肪分解而来,但NAFLD患者的肝脏甘油三酯来源与正常人比较只有60%来自FFA,而25%来自肝脏自身合成的脂肪酸(DNL) , 15%来自饮食摄入^{[ 9 ]} 。这提示NAFLD患者肝脏自身合成脂肪酸是增加的。乙酰辅酶A 羧化酶(ACC) 和脂肪酸合成酶( FAS)是肝脏DNL 的限速酶,其酶活性受胰岛素和Ghrelin的正性调节而被脂联素抑制^{[ 10, 11 ]} 。而NAFLD患者普遍存在着胰岛素、脂联素及Ghrelin水平异常,由此导致的肝脏自身合成脂酸增加也是脂肪酸蓄积的原因之一。另外也有报道认为,这种肝脏脂酸合成增加是高胰岛素血症引起的类固醇调节元件结合蛋白( SREBP) -1c过度表达的结果^{[ 12 ]} 。

许多重要的蛋白质因子和脂肪因子都参与了肝细胞的第一次打击。如前已提及的SREBP21c、瘦素、Gh-relin及脂联素。