2　CD36与AS

2. 1　CD36介导单核细胞与内皮细胞的黏附　AS的形成如图2所示,单核细胞与血管内皮细胞的黏附是首要步骤,单核细胞继而进入动脉内膜并在那里发展成为巨噬细胞, 吞噬ox-LDL。ox-LDL 和CD36参与诱导单核细胞与内皮细胞的黏附, CD36抗体可以使ox-LDL诱导的巨噬细胞与内皮细胞黏附明显减低^{[ 2 ]} , Stewart等^{[ 1 ]}发现重组sCD362Ig可以抑制ox-LDL诱导的单核细胞黏附,提出ox-LDL 与单核细胞表达的CD36结合,激活单核细胞,促进整合素介导的单核细胞与内皮细胞的黏附。

图2　动脉粥样硬化形成过程

血管内皮细胞受炎性物质,损伤,增高的LDL等刺激活化,单核细胞向内皮细胞移动,黏附,在趋化因子作用下进入动脉内膜,在那里分化为巨噬细胞。LDL被多种酶包括MPO, 氧合酶,磷脂酶A2 ,神经磷脂酶修饰,氧化的LDL被巨噬细胞表明清道夫受体CD36 (还有其他清道夫受体参与)识别,内吞。胆固醇酯在巨噬细胞内不断堆积形成泡沫细胞(引之Nicholson AC, et al. Vascular Pharmacology ,2005, 41: 139 - 146. ) 。

2. 2　CD36识别、内吞ox-LDL及泡沫细胞的形成

ox-LDL被巨噬细胞表面SR吞噬,由于这种吞噬不受胞内胆固醇水平的负反馈调节,不断吞噬ox-LDL的巨噬细胞形成泡沫细胞,造成脂质在血管壁堆积,成为AS的重要病理基础(图2) 。该形成机制中,SR是巨噬细胞摄取ox-LDL 形成泡沫细胞的关键。1993年Endemann等首次确定CD36是ox-LDL的受体,随后的研究发现CD36 是识别、吞噬ox-LDL 使巨噬细胞泡沫化,AS形成的主要SR。

在CD36转染的细胞ox-LDL的结合、内吞和降解较对照细胞增加4倍,而CD36抗体则可以抑制人单核- 巨噬细胞与ox-LDL结合一半以上(Nicholson等, 1995) 。利用CD36基因敲除鼠模型的巨噬细胞研究发现,其ox-LDL摄取约减少50%,胆固醇酯堆积及泡沫细胞形成均明显减少( Febbraio 等,2000) 。Kunjathoor等(2002)研究表明, 75% ～90%的修饰化LDL (包括乙酰化和氧化LDL)由SRA和CD36降解,而ox-LDL 的摄取主要是由CD36 介导的。对人Naka2个体的研究进一步说明了CD36 是ox-LDL的生理性受体,以及它在泡沫细胞形成中的作用,单核/巨噬细胞与ox-LDL的结合、内吞及胆固醇酯堆积仅是CD36表达细胞的40% ～60% (Nozaki等, 1995 ) 。最近有研究表明由ox-LDL 启动的CD36依赖性信号转导途径可能是泡沫细胞形成所必需的^{[ 3 ]} 。