4　相关的药物研究

随着CD36生物学特性,表达调控,在AS作用研究的不断深入,临床上一些相关药物与CD36的关系引起了人们的研究兴趣。首先就是作为胰岛素增敏剂在临床上广泛应用的PPARγ激动剂TZD类药物,由于PPARγ是CD36 的关键调控因子, TZD的应用会不会促进AS的形成呢? 通过动物模型研究发现, PPARγ激动剂不但没有加重、反而减少AS损伤的形成。Troglitazone可以明显抑制高脂餐喂养ApoE基因敲除小鼠的损伤形成,尽管主动脉壁有CD36 mRNA 明显增高( Chen 等, 2001 ) 。Troglitazone, Rosiglitazone和GW7845抑制LDL受体缺乏小鼠的AS形成,但是同样有动脉壁CD36表达的增高(Collins 等, 2001 ) , Argmann 等( 2003 ) 也证实PPAR-γ配体虽然使THP-1 (人单核细胞)中CD36mRNA表达增加了4 倍,但[ [ 125 I ] 2ox-LDL 的摄取仅轻度增加(1. 18 倍) ,而且ox-LDL诱导的THP-1细胞中胆固醇酯积聚被显著抑制(下降65 % ) , 其中可能的机制是: ①PPARγ激动剂通过对抗其他转录因子AP-1, STAT及NF-KB 活性,抑制了炎症反应,从而削弱了粥样硬化病变的进程。②PPARγ激动剂同时诱导HDL 受体CLA-1 /SRB-I, ABCA1,ABCG1以及ApoE这些与胆固醇输出相关的基因表达,对抗了CD36表达增高所带来影响^{[ 10, 11 ]} 。

另一类药物是他汀类,他汀类药物是广泛应用于临床的3 - 羟- 3 - 甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂^{[ 12, 13 ]} ,起初人们只认识到其调脂作用,减少肝脏胆固醇的合成从而带来的抗AS形成,后来发现其作用是多途径的,包括抑制超氧阴离子的产生、抑制内皮细胞增生、增加NO合成、抑制巨噬细胞CD36和黏附分子的表达。Lovastatin抑制人单核U937 细胞CD36 的表达( Pietsch 等, 1996 ) 。Pitavastatin下调人单核- 巨噬细胞CD36 mRNA及蛋白的表达,这一作用是通过促进PPARγ磷酸化实现的^{[ 14 ]} 。应用Atorvastatin治疗的高脂血症患者的单核- 巨噬细胞CD36和SRA表达较对照组低( Fuhrman等, 2002 ) 。然而, RuizVelasco 等^{[ 15 ]} 却发现他汀类药物(包括Lovastatin,Atovastatin和Fluvastatin)上调TPH21细胞及人外周血单核细胞CD36的mRNA及蛋白表达, 并提出这种上调可能与RhoGTP酶的参与以及细胞骨架肌动蛋白结构变化有关。Llaverias等^{[ 16 ]}则观察了他汀类药物与PPARγ联合应用对CD36的影响,发现单独应用Atorvastatin, CD36 mRNA 及蛋白表达虽有下降趋势但无统计学意义,而单独应用Rosiglitazone相对于仅用乙酰- LDL处理的细胞, CD36 mRNA增加68% ,蛋白表达增加2. 2 倍,这种增加可以分别被Atorvastatin纠正34%和16%。另外, Rosiglitazone单独应用并不能减少巨噬细胞内脂质水平,而与Atorvastatin合用可以预防胆固醇酯的堆积,减少泡沫细胞的形成^{[ 16 ]} 。

此外,还有其他一些药物的研究,如抗氧化剂VitE可以减少CD36 mRNA表达,抑制AS形成^{[ 17 ]} 。阿司匹林在THP-1巨噬细胞中通过一种依赖前列腺素E2的机制增高CD36表达^{[ 18 ]} 。合成的视黄酸受体α/β激动剂Am80可以减少巨噬细胞清道夫受体SR-A和CD3的表达以及泡沫细胞的形成,抑制ApoE基因敲除小鼠AS的形成^{[ 19 ]}

5　结语

CD36是一个分布广泛,有着多种配基,参与繁杂的生物学过程的SR,过去多年的研究证实CD36参与了ox-LDL 识别、摄取、泡沫细胞形成,以及AS的病理过程,但是研究结果存在不一致性,并且到目前绝大部分研究都是基于体外细胞培养、动物模型,CD36在人体内、在动脉内膜、在AS发生、发展过程中到底起了怎样的作用? CD36的调控机制有哪些?这些仍不十分清楚。可以肯定的是CD36是AS的病理过程中非常重要的受体,因此进一步研究其基因表达和调控,与其他细胞因子、蛋白的相互作用,以及相关药物的关系,对于了解AS的发生发展,探讨有关药物的作用机制、潜在的可能副作用,研发新型抗AS药物,及早干预AS的过程将会有重要意义。